FGFR信号通路与胆管癌进展：从分子机制到临床治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病机制复杂，预后较差。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活与胆管癌的发展关系逐渐受到重视。本文将从FGFR信号通路的分子机制、FGFR突变胆管癌的分子特征、靶向治疗和免疫治疗等方面进行阐述。

FGFR信号通路的分子机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四个亚型。FGFR信号通路在细胞增殖、分化、迁移和存活等过程中发挥重要作用。当FGFR与其配体结合后，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进细胞增殖和存活。

FGFR信号通路异常激活主要有两种机制：一是基因突变导致的FGFR蛋白结构改变，二是FGFR基因融合或扩增导致的蛋白过表达。这些异常激活的FGFR蛋白持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活，抑制细胞凋亡。

FGFR突变胆管癌的分子特征 FGFR突变胆管癌是胆管癌的一个特殊亚型，具有以下分子特征： （1）FGFR基因突变频率较高，约10-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变或融合； （2）FGFR突变胆管癌多发生在肝内胆管癌，而肝外胆管癌较为罕见； （3）FGFR突变胆管癌多发生在年轻患者，中位年龄约50岁，而胆管癌总体中位年龄约65岁； （4）FGFR突变胆管癌多伴有其他分子异常，如IDH1/2、BAP1等基因突变。

FGFR突变胆管癌的靶向治疗 近年来，针对FGFR信号通路的靶向治疗在FGFR突变胆管癌中显示出较好的疗效。FGFR酪氨酸激酶抑制剂（FGFR-TKI）通过抑制异常激活的FGFR蛋白，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多个FGFR-TKI药物进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等，初步结果显示FGFR突变胆管癌患者客观缓解率可达30-40%，中位生存时间可达1年以上。

FGFR突变胆管癌的免疫治疗 免疫治疗通过激活患者自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。FGFR突变胆管癌微环境中肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）数量较高，提示免疫治疗可能有效。目前已有研究探索PD-1/PD-L1抑制剂在FGFR突变胆管癌中的疗效，初步结果显示部分患者可获得持续缓解。

个体化治疗方案的制定 FGFR突变胆管癌具有特定的分子特征和治疗靶点，个体化治疗方案有助于提高治疗效果。建议对胆管癌患者进行FGFR基因检测，明确突变状态。对于FGFR突变阳性患者，可考虑FGFR-TKI或免疫治疗；对于FGFR突变阴性患者，可考虑化疗、放疗等传统治疗方案。同时，还需要密切监测肿瘤进展和治疗反应，及时调整治疗方案。

总之，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。FGFR突变胆管癌具有特定的分子特征，靶向治疗和免疫治疗显示出较好的疗效。个体化治疗方案有助于提高治疗效果，改善患者预后。未来还需要进一步深入研究FGFR信号通路的分子机制，探索新的治疗靶点和药物，为胆管癌患者带来更大的生存获益。

邝少磊

广西壮族自治区人民医院桃源院区