FGFR突变胆管癌：靶向治疗的新进展与挑战

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的作用逐渐受到重视，成为研究的热点。FGFR基因异常激活可促进肿瘤细胞的增殖和存活，进而影响胆管癌患者的预后。本文将从疾病原理出发，探讨FGFR突变胆管癌的靶向治疗新进展与挑战。

一、FGFR基因异常激活与胆管癌 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和存活等多个生物学过程。研究表明，FGFR基因突变、扩增或融合等异常激活在胆管癌的发生发展中起重要作用。FGFR异常激活可导致下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。此外，FGFR异常激活还与肿瘤微环境的免疫逃逸、血管生成和代谢重编程等密切相关，共同影响胆管癌的进展和预后。

二、FGFR突变胆管癌的靶向治疗新进展 1. FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 近年来，针对FGFR基因突变的FGFR-TKI在胆管癌的靶向治疗中取得重要进展。目前已有多个FGFR-TKI在胆管癌中显示出良好的疗效和安全性，如Pemigatinib、Infigratinib和BGJ398等。这些FGFR-TKI通过竞争性抑制FGFR的ATP结合位点，阻断其下游信号通路的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究显示，FGFR-TKI治疗FGFR突变胆管癌可显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

FGFR单克隆抗体 FGFR单克隆抗体是另一类针对FGFR基因突变的靶向治疗药物，如Bemarituzumab等。这些抗体通过特异性结合FGFR蛋白，阻断FGFR与其配体的结合，进而抑制FGFR信号通路的激活。此外，某些FGFR单克隆抗体还具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，可直接杀伤肿瘤细胞。初步临床研究显示，FGFR单克隆抗体治疗FGFR突变胆管癌具有良好的疗效和安全性，有望成为新的治疗选择。

FGFR基因治疗 基因治疗通过将正常FGFR基因导入肿瘤细胞或抑制异常FGFR基因的表达，进而阻断FGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。已有多个基因治疗策略在胆管癌中取得进展，如CRISPR/Cas9基因编辑技术、siRNA干扰技术和病毒载体介导的基因转染等。这些基因治疗策略在体外和动物模型中显示出良好的疗效和安全性，有望为FGFR突变胆管癌的治疗提供新思路。

三、FGFR突变胆管癌靶向治疗的挑战 尽管FGFR靶向治疗在胆管癌中取得了重要进展，但仍面临一些挑战需要解决。首先，FGFR突变的异质性导致不同患者对同一FGFR靶向治疗药物的疗效存在差异，需要进一步探索FGFR突变亚型的生物学特性和临床意义，实现个体化治疗。其次，FGFR靶向治疗的耐药问题日益突出，需要深入研究FGFR耐药机制，开发新的联合治疗策略克服耐药。此外，FGFR靶向治疗的不良反应如腹泻、高血压和皮肤毒性等也需引起重视，需要优化治疗方案和剂量，平衡疗效和安全性。

总之，FGFR基因异常激活在胆管癌的发生发展中起重要作用，FGFR靶向治疗为FGFR突变胆管癌提供了新的治疗选择。未来需要进一步探索FGFR突变胆管癌的分子机制，优化FGFR靶向治疗策略，以期改善胆管癌患者的预后。

陈嘉莹

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区