FGFR信号通路异常激活与胆管癌：机制与治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后极差。随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活在胆管癌发展中的作用逐渐被认识。FGFR基因突变是胆管癌中最常见的驱动基因突变之一，尤其是在FGFR2基因融合方面，其发生率约为10%-20%，对胆管癌的发生、发展具有重要影响。本文将从FGFR信号通路异常激活的机制、对胆管癌患者预后的影响以及针对FGFR信号通路的治疗策略等方面进行详细阐述。

一、FGFR信号通路异常激活的机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后，可激活下游的Ras-MAPK、PI3K-AKT等信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FGFR信号通路异常激活主要包括基因突变、基因融合、基因扩增和蛋白过表达等方式。其中，FGFR基因融合是胆管癌中最常见的FGFR信号通路异常激活方式，主要涉及FGFR1、FGFR2和FGFR3基因。FGFR2基因融合可导致FGFR2受体结构域发生改变，增强其与FGF的亲和力，从而持续激活下游信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活。

二、FGFR信号通路异常激活对胆管癌患者预后的影响

多项研究表明，FGFR信号通路异常激活与胆管癌患者的预后密切相关。FGFR基因突变胆管癌患者往往具有更高的肿瘤分期、更大的肿瘤体积和更多的淋巴结转移，提示FGFR信号通路异常激活可能促进胆管癌的侵袭和转移。此外，FGFR基因突变胆管癌患者的总体生存时间和无病生存时间均明显短于野生型FGFR基因胆管癌患者，提示FGFR信号通路异常激活可能与胆管癌的不良预后相关。

三、针对FGFR信号通路的治疗策略

FGFR靶向治疗

近年来，针对FGFR信号通路的靶向治疗在胆管癌领域取得了重要进展。目前已有多个FGFR靶向药物在胆管癌中开展了临床研究，包括泛FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂两大类。这些药物通过抑制异常激活的FGFR信号通路，可显著改善FGFR突变胆管癌患者的无病生存时间和总体生存时间。此外，FGFR靶向治疗具有良好的耐受性，常见的不良反应包括腹泻、皮疹、高血压等，大多为1-2级，可通过对症治疗和药物剂量调整得到控制。

联合治疗策略

为了进一步提高FGFR靶向治疗的疗效，目前正在开展多项联合治疗策略的研究。主要包括FGFR靶向治疗联合化疗、FGFR靶向治疗联合免疫治疗以及FGFR靶向治疗联合其他靶向治疗等。这些联合治疗策略有望通过不同机制协同抑制肿瘤生长，进一步提高FGFR突变胆管癌患者的疗效。

综上所述，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生、发展中发挥重要作用。针对FGFR信号通路的靶向治疗为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择，有望改善患者预后。未来仍需进一步探索FGFR靶向治疗的最佳联合治疗策略，以期为胆管癌患者带来更多获益。同时，也应重视FGFR基因突变的检测，以便为胆管癌患者提供个体化治疗方案。

陈灶军

广州皇家丽肿瘤医院