RET信号异常与甲状腺髓样癌：病理生理学视角

甲状腺髓样癌（MTC）是一种较为罕见但具有高度侵袭性的甲状腺恶性肿瘤，约占所有甲状腺癌的5%。与其它类型的甲状腺癌相比，MTC的预后较差，且更易发生远处转移。近年来，医学研究在分子水平上对MTC的病理生理学机制进行了深入探讨，其中RET基因突变在MTC的发生发展中扮演着关键角色。本文将从病理生理学的角度，详细探讨RET信号异常与甲状腺髓样癌之间的关系，以及基因检测和靶向治疗在临床应用中的重要性。

RET基因突变与甲状腺髓样癌

RET基因是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其在多种细胞类型中表达，参与调节细胞生长、分化和存活等过程。RET基因突变可导致其编码的蛋白持续激活，从而引起下游信号传导异常。在甲状腺髓样癌中，约50%的病例可检测到RET基因的突变，这些突变主要发生在基因的外显子10、11、13、14和15。突变后的RET基因编码的蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，导致下游信号传导异常，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

RET信号传导异常的影响

RET信号传导异常主要通过激活多个信号通路来促进甲状腺髓样癌的发生和发展。这些信号通路包括RAS/RAF/MEK/ERK信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路和JAK/STAT信号通路。这些信号通路的异常激活可导致肿瘤细胞周期的失控、凋亡抑制以及血管生成的促进，从而为肿瘤的生长和转移提供了有利条件。

RAS/RAF/MEK/ERK信号通路：该信号通路在细胞增殖、分化和存活中发挥重要作用。RET信号异常激活可导致该通路持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和抑制凋亡。

PI3K/AKT/mTOR信号通路：该信号通路在细胞生长、代谢和存活中发挥关键作用。RET信号异常激活可导致该通路持续激活，进而促进肿瘤细胞生长和存活。

JAK/STAT信号通路：该信号通路在细胞分化、增殖和存活中发挥重要作用。RET信号异常激活可导致该通路持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和抑制凋亡。

基因检测的重要性

基因检测在甲状腺髓样癌的诊断、风险评估和治疗中扮演着至关重要的角色。通过检测RET基因突变，医生可以更准确地诊断甲状腺髓样癌，评估患者的遗传风险，并为患者制定个体化的治疗方案。此外，基因检测还可以预测患者对靶向治疗的反应，为临床治疗提供指导。

诊断：RET基因突变检测有助于区分甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌，提高诊断的准确性。

风险评估：RET基因突变检测有助于评估患者及其家族成员的遗传风险，指导遗传咨询和预防性甲状腺切除术。

治疗指导：RET基因突变检测有助于预测患者对靶向治疗的反应，指导个体化治疗方案的制定。

靶向RET抑制剂和免疫治疗

随着对RET信号异常机制的深入理解，靶向RET抑制剂和免疫治疗成为甲状腺髓样癌治疗的新选择。

靶向RET抑制剂：靶向RET抑制剂通过抑制突变RET蛋白的活性，阻断异常信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前，已有多种靶向RET抑制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，如vandetanib、cabozantinib和selpercatinib等。

免疫治疗：免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别并攻击肿瘤细胞，为甲状腺髓样癌的治疗提供新的途径。目前，已有多种免疫治疗药物在甲状腺髓样癌的治疗中显示出初步疗效，如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等。

总之，RET信号异常在甲状腺髓样癌的发生发展中起着关键作用。基因检测和靶向治疗为甲状腺髓样癌的诊断和治疗提供了新的思路和方法。随着分子生物学研究的不断深入，我们有望进一步揭示甲状腺髓样癌的病理生理学机制，并开发出更多有效的治疗策略，为患者带来新的希望。

参考文献

Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610.

Elisei R, Cosci B, Romei C, et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma: a 10-year follow-up study.

周宁宁

中山大学肿瘤防治中心越秀院区