靶向ROS1基因突变NSCLC：联合治疗的新思路

肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其分子分型研究不断深入，ROS1基因突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）中的一个重要靶点，近年来受到了广泛关注。本文将从疾病原理的角度出发，探讨ROS1基因突变NSCLC的发病机制、靶向治疗策略以及联合治疗的新思路。

ROS1基因突变NSCLC的发病机制

ROS1基因是编码受体酪氨酸激酶的基因，与ALK基因同属于胰岛素受体家族。ROS1基因突变在NSCLC中的发生率约为1%-2%，通常与其他驱动基因突变（如EGFR、KRAS等）互斥。ROS1基因突变的NSCLC患者多为年轻、不吸烟或轻度吸烟者，且肿瘤组织学类型以腺癌为主。

ROS1基因突变导致ROS1蛋白异常激活，进而激活下游的PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。因此，针对ROS1基因突变的NSCLC，开发靶向ROS1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有重要的临床意义。

靶向ROS1基因突变NSCLC的治疗现状

目前，已有多种靶向ROS1的TKI在临床研究中显示出良好的疗效，如克唑替尼、洛拉替尼等。这些药物通过竞争性抑制ROS1蛋白的ATP结合位点，阻断ROS1下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长。

然而，随着治疗时间的延长，患者可能出现对TKI的耐药性。耐药机制主要包括ROS1基因二次突变、旁路信号通路激活等。因此，如何克服耐药性仍是ROS1基因突变NSCLC治疗面临的挑战。

ROS1基因突变NSCLC联合治疗的新思路

开发新型ROS1-TKI：针对耐药突变位点开发新型TKI，如恩曲替尼、瑞波替尼等，以提高疗效和减少耐药风险。

联合其他靶向治疗：联合EGFR-TKI、ALK-TKI等其他靶向药物，通过阻断多条信号通路，提高疗效和延缓耐药。

联合免疫治疗：联合PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗药物，通过激活机体免疫应答，增强对肿瘤细胞的杀伤。

个体化治疗：根据患者的基因突变特点、肿瘤微环境等，制定个体化的联合治疗方案，实现精准治疗。

发现新靶点：通过基因组学、转录组学等多组学研究，发现新的治疗靶点，为ROS1基因突变NSCLC的治疗提供新思路。

综上所述，ROS1基因突变NSCLC作为一种特殊的分子亚型，其发病机制和治疗策略具有自身特点。未来，通过开发新型TKI、联合治疗等策略，有望进一步提高疗效、减少耐药风险，为ROS1基因突变NSCLC患者带来新的治疗希望。

亓鹏

肥城市人民医院