ROS1突变肺癌耐药性：靶点突变与表型转换

ROS1突变肺癌是一种较为罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其分子机制复杂，耐药现象显著，给临床治疗带来巨大挑战。本文旨在探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，包括靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换，并分析新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、联合治疗和个体化治疗策略在克服耐药性方面的应用前景。

一、ROS1突变肺癌概述 ROS1是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其基因突变导致编码蛋白异常激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。ROS1突变肺癌约占NSCLC的1-2%，多发于年轻、不吸烟或轻度吸烟患者。ROS1突变阳性患者对第一代ROS1 TKI治疗有良好应答，但多数患者在1-2年内出现耐药。

二、ROS1突变肺癌耐药机制 1. 靶点突变 ROS1突变肺癌耐药的主要原因是靶点突变，即ROS1基因发生新的突变，导致TKI结合位点改变，降低药物敏感性。常见的耐药突变位点包括G2032R、L2026M、D2033N等。部分患者还可能出现G2032R和L2026M双重突变，进一步降低TKI敏感性。

旁路信号通路激活 ROS1突变肺癌耐药的另一机制是旁路信号通路激活。在ROS1 TKI治疗下，肿瘤细胞可激活其他信号通路，如c-Met、HER2、AXL等，绕过ROS1通路，促进肿瘤细胞存活和增殖。此外，肿瘤微环境如肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）也可分泌生长因子，激活旁路信号通路，促进耐药性。

表型转换 ROS1突变肺癌还可能出现表型转换，即肿瘤细胞从上皮型向间充质型转变，获得侵袭和免疫逃逸能力。表型转换与多种信号通路激活相关，如TGF-β、Wnt/β-catenin等。间充质型肿瘤细胞对ROS1 TKI敏感性降低，导致耐药性。

三、克服ROS1突变肺癌耐药的治疗策略 1. 新一代ROS1 TKI 针对ROS1耐药突变，研究者开发了新一代ROS1 TKI，如Repotrectinib、TPX-0005等。这些药物对ROS1耐药突变具有良好抑制活性，并在临床试验中显示出初步疗效。新一代ROS1 TKI有望克服靶点突变耐药，为患者带来新的治疗选择。

联合治疗 联合治疗通过抑制多个信号通路，降低肿瘤细胞的旁路激活能力，延缓耐药发生。常见的联合治疗药物包括多靶点TKI（如卡博替尼、仑伐替尼等）、免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂）和化疗药物。联合治疗可提高疗效，但需注意药物间相互作用和毒副作用。

个体化治疗 个体化治疗根据患者ROS1突变亚型、耐药机制和肿瘤微环境，制定个性化治疗方案，提高治疗精准性。常用的个体化治疗手段包括液体活检、基因组测序和免疫组化等。个体化治疗有助于克服耐药性，改善患者预后。

总结： ROS1突变肺癌的耐药机制复杂，靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换是主要原因。新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略有望克服耐药性，为患者带来新的治疗希望。未来研究需进一步探索耐药机制，优化治疗方案，提高ROS1突变肺癌患者的生存质量和预后。

周博

西安交通大学第一附属医院