KRAS突变非小细胞肺癌的联合治疗策略

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其中，KRAS基因突变是非小细胞肺癌最常见的致癌因素之一，大约30%的肺腺癌患者存在KRAS基因突变。KRAS基因编码的蛋白质是一种GTP结合蛋白，属于RAS家族，其信号传导异常是促进肿瘤发展的关键因素。KRAS突变主要发生在外显子2的第12、13和61位氨基酸上，其中G12C突变型最为常见。

KRAS基因突变不仅影响肿瘤的发生，还对非小细胞肺癌的治疗响应产生影响。KRAS突变型非小细胞肺癌患者对传统的化疗和靶向治疗的反应较差，预后不佳。因此，开发针对KRAS突变的新型治疗策略具有重要意义。近年来，随着对KRAS基因突变机制的深入研究，针对KRAS突变非小细胞肺癌的联合治疗策略取得了显著进展。

靶向治疗

KRAS蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的关键组成部分，该信号通路在肿瘤细胞的增殖、生存和迁移中发挥重要作用。传统的KRAS抑制剂由于难以穿透KRAS蛋白的GTP结合位点，导致治疗效果不佳。近年来，新型KRAS抑制剂如Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）的开发为KRAS突变非小细胞肺癌的治疗带来了新希望。这些新型抑制剂可以特异性地与KRAS G12C突变蛋白结合，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。

免疫治疗

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点，通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。KRAS突变非小细胞肺癌患者通常对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的反应较差。然而，一些研究表明，KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗可能提高KRAS突变非小细胞肺癌的治疗效果。KRAS抑制剂可能通过降低肿瘤微环境中的免疫抑制细胞数量、增强肿瘤抗原的免疫原性等机制，提高免疫治疗的疗效。

联合治疗策略

针对KRAS突变非小细胞肺癌的联合治疗策略主要包括以下几种：

（1）KRAS抑制剂联合化疗：一些临床研究正在探索KRAS抑制剂与传统化疗药物（如紫杉醇、卡铂等）的联合治疗，以期提高治疗效果和患者生存期。

（2）KRAS抑制剂联合抗血管生成药物：抗血管生成药物通过阻断肿瘤的血管生成，抑制肿瘤的生长和转移。KRAS抑制剂与抗血管生成药物的联合治疗可能产生协同效应，进一步提高治疗效果。

（3）KRAS抑制剂联合免疫治疗：如前所述，KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗可能提高KRAS突变非小细胞肺癌的治疗效果。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生发展的重要驱动因素，针对KRAS突变的新型治疗策略，尤其是联合治疗策略，为改善KRAS突变非小细胞肺癌患者的预后提供了新的思路和希望。随着对KRAS基因突变机制的进一步研究和新型治疗药物的开发，我们期待未来能够为KRAS突变非小细胞肺癌患者提供更多的治疗选择。

李道卫

山东省立医院中心院区