FGFR激活与胆管癌：分子机制与治疗挑战

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但由于其侵袭性强、预后差，已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一。近年来的研究揭示，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。本文将探讨FGFR激活与胆管癌之间的联系，以及针对FGFR激活的胆管癌的治疗策略。

FGFR基因异常激活与胆管癌

FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们是一类受体酪氨酸激酶，在细胞信号传导和发育过程中起着关键作用。FGFR基因异常激活的机制主要包括基因扩增、点突变和融合突变。这些异常激活的FGFR可以促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移，进而促成肿瘤的发生和发展。

基因扩增是指FGFR基因拷贝数的增加，导致FGFR蛋白表达水平升高，增强其信号传导能力。点突变通常发生在FGFR的激酶结构域，使得FGFR持续处于激活状态，不受正常配体的调控。融合突变则是FGFR基因与其他基因发生重组，形成新的融合蛋白，这些融合蛋白往往具有异常的活性，导致FGFR信号通路的持续激活。

FGFR激活的分子机制

FGFR激活后，其下游的信号通路包括RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等被激活，这些信号通路在细胞增殖、存活、迁移和血管生成等生物学过程中起着关键作用。FGFR激活导致的信号传导异常，使得肿瘤细胞获得不受控制的生长能力，形成肿瘤。

在胆管癌中，FGFR激活与肿瘤微环境的改变密切相关。FGFR激活可以促进肿瘤相关成纤维细胞的活化，改变细胞外基质的组成，形成有利于肿瘤生长和侵袭的微环境。此外，FGFR激活还可以影响肿瘤细胞的免疫逃逸，降低机体的免疫监视功能。

FGFR激活胆管癌的治疗策略

针对FGFR激活的胆管癌，目前的治疗策略主要包括经动脉化疗栓塞（TACE）、靶向治疗和免疫治疗。

经动脉化疗栓塞（TACE）

：TACE通过将化疗药物和栓塞剂直接注入肿瘤供血动脉，达到局部化疗和阻断肿瘤血供的目的。对于FGFR激活的胆管癌，TACE可以作为一种局部控制手段，缓解症状，延长生存。

靶向治疗

：针对FGFR激活的胆管癌，靶向治疗药物可以特异性抑制FGFR的活性，阻断其下游信号通路。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等。这些药物可以显著延长FGFR激活胆管癌患者的无进展生存期和总生存期。

免疫治疗

：免疫治疗通过激活或增强机体的免疫功能，识别和清除肿瘤细胞。对于FGFR激活的胆管癌，免疫治疗可以作为一种潜在的治疗手段。已有研究表明，FGFR激活可以影响肿瘤微环境中的免疫细胞，改变免疫微环境。因此，针对FGFR激活胆管癌的免疫治疗，需要综合考虑肿瘤微环境的改变，制定个体化的治疗方案。

结论

FGFR激活在胆管癌的发生发展中起着重要作用，针对FGFR激活的治疗策略为胆管癌患者提供了新的治疗选择。然而，由于胆管癌的异质性，个体化治疗方案的制定对于提高疗效至关重要。未来，随着对FGFR激活分子机制的深入研究和新药物的开发，FGFR激活胆管癌的治疗将取得更大的进展。

徐东圣

上海市肺科医院