ROS1突变肺癌的靶点突变与耐药性：科学认识与临床应对

在肺癌的众多分子亚型中，ROS1突变是一种相对罕见但具有明确靶向治疗指征的基因突变，其发生率约占非小细胞肺癌（NSCLC）的1-2%。近年来，随着ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用，ROS1突变肺癌患者的生存预后得到了显著改善。然而，耐药性问题的出现，限制了ROS1 TKI的长期疗效。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍相应的临床应对策略。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制

1.靶点突变：靶点突变是指ROS1基因发生新的突变，导致原有TKI无法有效结合并抑制其活性。研究表明，G2032R是最常见也是最棘手的耐药突变，它位于ROS1蛋白的ATP结合口袋，阻碍了TKI的结合。此外，L2026M、D2033N等突变也可能导致TKI耐药。

2.旁路信号通路激活：当ROS1信号通路受到抑制时，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路来维持其增殖和存活。常见的旁路通路包括RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等。这些旁路信号通路的激活，可能与TKI耐药性有关。

3.表型转换：部分ROS1突变肺癌在TKI治疗过程中，可能出现表型转换，如从非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转变。这种表型转换可能导致TKI的疗效丧失，肿瘤细胞重新获得增殖能力。

二、新一代ROS1 TKI：克服耐药的新武器

针对耐药突变，新一代ROS1 TKI应运而生。这些TKI在结构上进行了优化，能够克服部分耐药突变，如G2032R。例如，Repotrectinib是一种新型ROS1/NTRK TKI，在体外实验中显示出对G2032R等耐药突变的抑制活性。目前，Repotrectinib已进入临床研究阶段，期待其为耐药患者带来新的治疗选择。

三、联合治疗：多管齐下，打破耐药僵局

联合治疗是指同时使用两种或以上药物，以期通过不同机制抑制肿瘤生长。对于ROS1突变肺癌，联合治疗可能是一种有效的治疗策略。例如，TKI联合MEK抑制剂，可以同时阻断ROS1和旁路信号通路，增强疗效。此外，TKI联合免疫治疗也是一种潜在的治疗选择，免疫治疗可以激活机体的免疫反应，与TKI产生协同抗肿瘤效应。

四、个体化治疗：精准医疗，量体裁衣

个体化治疗是指根据患者的基因突变特征、肿瘤微环境等因素，制定个性化的治疗方案。对于ROS1突变肺癌，个体化治疗可以提高治疗的针对性和有效性。例如，对于携带G2032R突变的患者，可以考虑使用新一代TKI；而对于旁路信号通路激活的患者，可以考虑联合MEK抑制剂。此外，液体活检等技术的应用，可以实时监测患者的基因突变状态，指导个体化治疗的调整。

总之，ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，需要我们深入研究和认识。新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗等策略，有望为耐药患者带来新的治疗希望。未来，我们需要继续探索ROS1突变肺癌的耐药机制，并开展更多的临床研究，以期为患者提供更有效的治疗方案。

苗立云

南京鼓楼医院本院