FGFR靶向治疗：改善胆管癌患者预后的可能途径

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均较高。近年来，随着分子生物学技术的发展，人们对于胆管癌的分子机制有了更深入的认识。其中，纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因异常激活是胆管癌发生发展过程中的关键因素之一，与肿瘤细胞的增殖、存活密切相关，对胆管癌患者的预后具有重要影响。

FGFR基因家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员组成，它们是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR基因异常激活主要包括基因突变、基因融合、基因扩增和蛋白过表达等类型，这些异常激活的FGFR信号通路会促进肿瘤细胞的生长和存活，抑制细胞凋亡，从而加速肿瘤的进展。

FGFR基因异常激活在胆管癌患者中的发生率约为10%-20%，其中以FGFR2基因融合最为常见。FGFR2基因融合是指FGFR2基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR2信号通路持续激活。研究发现，FGFR2基因融合与胆管癌的发生、发展密切相关，携带FGFR2基因融合的胆管癌患者预后较差，生存期较短。

针对FGFR基因异常激活的胆管癌患者，FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一种潜在的有效治疗手段。FGFR TKI通过竞争性抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，阻断FGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多种FGFR TKI进入临床研究阶段，部分药物已经显示出较好的疗效和安全性。例如，一项针对FGFR2基因融合胆管癌患者的临床研究显示，FGFR TKI治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著优于标准化疗组，且不良反应可控。

除了FGFR TKI外，针对FGFR基因异常激活的胆管癌患者，单克隆抗体和基因治疗等靶向治疗手段也在积极探索中。单克隆抗体通过特异性结合FGFR蛋白，阻断其与配体的结合，从而抑制FGFR信号通路的激活。基因治疗则是通过病毒载体将正常FGFR基因导入肿瘤细胞，以纠正异常激活的FGFR信号通路。这些靶向治疗手段有望为FGFR突变胆管癌患者提供更多的治疗选择，改善患者的预后。

尽管FGFR靶向治疗在胆管癌治疗中显示出良好的应用前景，但仍面临一些挑战。首先，FGFR基因异常激活的发生率存在一定的异质性，不同胆管癌患者中FGFR基因异常激活的类型和频率存在差异，需要进一步筛选出适合FGFR靶向治疗的患者人群。其次，FGFR靶向治疗可能产生耐药性，需要探索联合用药策略以克服耐药性。最后，FGFR靶向治疗的不良反应和安全性仍需进一步评估和优化。

总之，FGFR靶向治疗为胆管癌患者提供了一种新的治疗手段，有望改善FGFR突变胆管癌患者的预后。未来，随着分子生物学技术的发展和更多临床研究的开展，FGFR靶向治疗在胆管癌治疗中的应用前景将更加广阔。

郑田玉

苏州明基医院