非小细胞肺癌RET基因异常：靶向治疗的现状与展望

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内致死率最高的癌症之一，每年夺走了无数患者的生命。随着医学技术的不断进步，NSCLC的治疗手段也在不断更新和完善。近年来，分子靶向治疗因其精准性和相对较小的副作用，成为了NSCLC治疗的新焦点。RET基因异常，包括RET融合和RET突变，在NSCLC中虽然发生率相对较低，大约在1%到2%之间，但其对靶向治疗的敏感性使其成为研究和治疗的热点。

RET基因，全称为Rearranged during Transfection，是一种原癌基因，其编码的蛋白参与细胞内的信号传导，对细胞增殖和存活具有重要作用。在NSCLC中，RET基因的异常激活主要表现为基因融合和点突变两种形式。

RET基因融合 RET基因融合是指RET基因与其他基因序列发生重组，导致RET蛋白持续处于激活状态。这种基因重组多发生在肿瘤细胞内，能够使细胞获得不受控制的增殖能力。RET融合在NSCLC中的发生率较低，但由于其对靶向治疗的高度敏感性，使得RET融合阳性的患者群体成为靶向治疗的重要对象。研究发现，RET融合阳性的NSCLC患者对某些靶向药物有较好的响应，如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普雷卡替尼（Pralsetinib）。这些药物通过抑制RET蛋白的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

RET基因突变 与基因融合不同，RET基因突变是指RET基因序列在DNA水平上发生碱基替换，导致蛋白结构和功能的改变。这种突变可能影响RET蛋白的活性，使其异常激活。在NSCLC中，RET突变虽然较为罕见，但其对靶向治疗的响应也引起了研究者的重视。研究发现，RET突变阳性的NSCLC患者对某些靶向药物也有较好的响应，如塞尔帕替尼和普雷卡替尼。这些药物同样通过抑制RET蛋白的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

针对RET基因异常的靶向治疗正在快速发展。目前已经有多款针对RET基因异常的靶向药物进入临床试验阶段，这些药物主要通过抑制RET蛋白的活性来阻断肿瘤细胞的信号传导，从而抑制肿瘤的生长和扩散。随着研究的深入，这些靶向药物显示出良好的疗效和耐受性，为RET基因异常的NSCLC患者提供了新的治疗选择。例如，塞尔帕替尼和普雷卡替尼在临床试验中显示出较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），且不良反应可控。

然而，靶向治疗也面临挑战，如耐药性问题和药物的副作用。耐药性是指肿瘤细胞对靶向药物产生抵抗，导致药物失去疗效。这可能与肿瘤细胞的基因突变、信号传导途径的激活等因素有关。针对耐药性问题，科研人员正致力于开发新一代的RET靶向药物，以克服耐药性。同时，也在探索与其他治疗手段如免疫治疗的联合应用，以期提高治疗效果并减少耐药性的产生。

药物的副作用也是靶向治疗需要关注的问题。虽然靶向药物的副作用相对较小，但仍可能出现皮疹、腹泻、高血压等不良反应。这可能与药物的作用机制、个体差异等因素有关。为了减少副作用，科研人员正在优化药物的剂量和给药方式，并探索个体化治疗方案。

综上所述，RET基因异常的靶向治疗在非小细胞肺癌领域具有重要的临床意义和广阔的应用前景。随着研究的不断深入和新药的开发，我们有理由相信，RET基因异常的NSCLC患者将获得更加精准和有效的治疗方案。同时，也需要关注耐药性问题和药物副作用，以实现更好的治疗效果和患者生活质量。未来，多学科、多手段的综合治疗将是NSCLC治疗的发展方向，为患者带来新的希望。

杨硕

上海市肺科医院