FGFR突变胆管癌的分子诊断与治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高，预后较差。近年来，随着分子生物学的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变被发现是胆管癌发生发展的关键驱动因素之一。本文将围绕FGFR突变在胆管癌中的作用机制、分子诊断方法以及治疗策略进行详细阐述。

一、FGFR突变在胆管癌中的作用机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四个亚型。FGFR基因突变、扩增、融合等多种异常激活FGFR信号通路，导致肿瘤细胞增殖、侵袭和抗凋亡能力增强。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率高达10-20%，是胆管癌的重要分子标志物。

FGFR信号通路激活后，可促进多种下游信号分子磷酸化，激活Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等多条信号通路，进而调控细胞周期、代谢、凋亡等生物学过程。此外，FGFR信号通路异常激活还与肿瘤微环境的免疫逃逸密切相关，进一步促进肿瘤进展。

二、FGFR突变的分子诊断方法 准确检测FGFR突变对于胆管癌的个体化治疗至关重要。目前常用的分子诊断方法包括： 1. DNA测序：包括Sanger测序、高通量测序（如NGS）等，可检测FGFR基因点突变、插入/缺失等突变类型。 2. FISH：荧光原位杂交技术，可用于检测FGFR基因扩增。 3. IHC：免疫组化技术，可检测FGFR蛋白过表达。 4. RNA测序：检测FGFR基因融合事件。

综合运用多种分子诊断技术，有助于全面评估FGFR突变状态，为胆管癌的精准治疗提供依据。

三、FGFR抑制剂在胆管癌中的应用 FGFR抑制剂是针对FGFR突变的靶向治疗药物，通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和侵袭。目前已有多个FGFR抑制剂在胆管癌中显示出较好的疗效，主要包括： 1. 厄达替尼：全球首个获批用于FGFR2融合阳性胆管癌的FGFR抑制剂，客观缓解率可达40%以上。 2. 培美替尼：针对FGFR1-3突变的多靶点抑制剂，在胆管癌中显示出较好的抗肿瘤活性。 3. 英夫利替尼：新型选择性FGFR抑制剂，目前正在开展胆管癌的临床研究。

此外，针对FGFR抑制剂耐药机制的研究也在积极开展，以期进一步优化胆管癌的靶向治疗方案。

总之，FGFR突变是胆管癌发生发展的重要驱动因素，准确检测FGFR突变状态对于胆管癌的个体化治疗具有重要意义。FGFR抑制剂作为胆管癌靶向治疗的新兴策略，有望为FGFR突变胆管癌患者带来生存获益。未来，深入探索FGFR信号通路在胆管癌中的作用机制，开发更多有效的靶向治疗药物，将为胆管癌患者带来更多治疗选择。

黄华琼

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区