ROS1突变肺癌治疗的未来方向：克服耐药性

ROS1突变肺癌是一种较为罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其发病率约占NSCLC的1-2%。ROS1基因重排导致ROS1蛋白的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖与存活。近年来，针对ROS1突变的肺癌患者，已有多种靶向治疗药物（如克唑替尼）获批上市，显著改善了患者的预后。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐显现，本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制及未来治疗方向。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制 1. 靶点突变 靶向治疗药物通过抑制ROS1蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。但部分患者在治疗过程中，ROS1基因会发生二次突变，导致药物无法有效结合靶点，产生耐药性。常见的耐药突变位点包括G2032R、L2026M等。

旁路信号通路激活 肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如c-MET、EGFR等，绕过ROS1蛋白发挥作用，导致靶向药物失效。此外，肿瘤微环境中的免疫逃逸、血管生成等也与旁路信号通路激活密切相关。

表型转换 部分ROS1突变肺癌患者在治疗过程中，可能发生表型转换，即从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC）。这种表型转换导致靶向药物失去作用，患者预后变差。

二、克服耐药性的治疗策略 1. 新一代ROS1 TKI 针对ROS1耐药突变，科学家正在研发新一代的ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这些新药能够克服部分耐药突变，为患者提供新的治疗选择。例如，Repotrectinib、Taletrectinib等药物在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。

联合治疗 联合治疗是指将靶向治疗与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗等）联合应用，旨在克服耐药性，提高治疗效果。例如，克唑替尼联合化疗可提高ROS1突变肺癌的客观缓解率；免疫检查点抑制剂联合靶向治疗也在探索中。

个体化治疗 个体化治疗是根据患者的基因突变谱、肿瘤微环境等特点，制定个性化的治疗方案。通过液体活检、多基因检测等技术，实时监测肿瘤的动态变化，及时调整治疗方案，有望克服耐药性，实现精准治疗。

总之，ROS1突变肺癌的治疗已取得显著进展，但耐药性问题仍亟待解决。未来，我们需要深入研究耐药机制，开发新的药物和治疗策略，为患者带来新的希望。同时，加强多学科合作，实现个体化、精准治疗，有望进一步提高ROS1突变肺癌患者的生存质量和生存期。

张绍珠

中山大学肿瘤防治中心越秀院区