RET突变肺癌耐药机制：联合用药的探索与实践

RET基因突变肺癌作为一种较为罕见的肿瘤亚型，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的占比大约为1-2%。这种基因突变通过基因融合激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，进而导致肺癌的发生和发展。本文将详细探讨RET基因突变肺癌的耐药机制，并介绍当前在联合用药方面的探索与实践。

RET基因突变肺癌的特点

RET基因突变肺癌主要由基因融合引起，其中最常见的融合伴侣包括KIF5B-RET、CCDC6-RET等。这些融合导致RET蛋白持续性激活，进而激活下游的信号通路，包括RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，这些通路的激活促进了肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。

临床表现与诊断

RET基因突变肺癌患者的症状与其他类型的肺癌相似，包括持续咳嗽、胸痛、呼吸困难等，部分患者可能因肿瘤压迫周围结构而出现声音嘶哑、上腔静脉综合征等。诊断主要依赖于影像学检查，如CT和PET-CT，以及组织活检或液体活检。通过基因检测确认RET基因融合或突变是确诊的关键。

治疗现状与挑战

目前，对于RET基因突变肺癌的治疗主要包括手术、靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗中，RET抑制剂如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）已被证实在RET融合阳性NSCLC患者中具有较好的疗效。然而，原发性和获得性耐药是制约治疗效果的主要问题。

原发性耐药指的是患者在接受治疗初期即对药物无反应，可能与肿瘤微环境、基因突变的异质性等因素有关。获得性耐药则是指患者在初始治疗有效后，随着时间推移出现疾病进展，这通常与肿瘤细胞基因层面的变化有关，如二次突变、旁路激活等。

联合用药的探索

为了克服耐药问题，研究者正在探索新的药物抑制剂和联合用药策略。新抑制剂的开发旨在针对耐药突变，如RET V804L、C804F等。联合用药则涉及将RET抑制剂与其他药物，如免疫检查点抑制剂、其他靶向药物或化疗药物结合使用，以期通过多角度抑制肿瘤生长。

一项关键的研究是将RET抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，其理论基础是抑制剂可以改变肿瘤微环境，增加免疫细胞的浸润，从而提高免疫治疗的敏感性。此外，也有研究探索RET抑制剂与其他靶向药物的联合，如与MEK抑制剂或AKT抑制剂联用，以抑制耐药肿瘤细胞的存活信号。

个性化治疗的实践

个性化治疗是根据患者的基因突变谱和肿瘤微环境定制治疗方案。通过深入分析患者的肿瘤样本，可以识别耐药的关键基因和信号通路，从而为患者提供更精准的治疗方案。例如，对于携带特定RET耐药突变的患者，可以优先考虑使用针对该突变有效的新抑制剂。

总结

RET基因突变肺癌的治疗是一个复杂且不断进展的领域。随着对耐药机制的深入了解和新药物的不断开发，联合用药和个性化治疗策略有望为患者提供更多的治疗选择。未来的研究需要继续探索耐药机制，优化联合用药方案，并在临床实践中验证这些新策略的有效性和安全性，以期最终改善RET基因突变肺癌患者的预后。

周孜孜

深圳市第三人民医院