靶向FGFR突变的胆管癌治疗：挑战与机遇

胆管癌（CCA）是一种侵袭性较高的恶性肿瘤，预后较差。近年来，分子靶向治疗成为肿瘤治疗领域的热点，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变作为胆管癌的重要分子标志物，在疾病的诊断、分型、预后评估以及治疗策略中发挥着重要作用。本文将详细探讨FGFR突变在胆管癌中的角色，以及针对这一突变的靶向治疗面临的挑战与未来发展方向。

FGFR突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR家族包括FGFR1-4四个成员，它们通过与相应的配体结合后激活下游信号通路。在胆管癌中，FGFR基因突变导致信号通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的无限制增殖和侵袭。FGFR突变的胆管癌患者往往预后较差，因此，识别和针对这些突变的治疗具有重要的临床价值。

FGFR基因突变在胆管癌中的发生形式多样，包括点突变、融合、扩增等。其中，FGFR2基因融合是胆管癌中最常见的FGFR突变，发生率约为10%至20%。FGFR2基因融合导致FGFR2蛋白异常激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。除了FGFR2基因融合外，FGFR基因的点突变和扩增等突变形式也在胆管癌中被报道，这些突变形式可能通过不同的机制导致FGFR信号通路异常激活，促进肿瘤的发生发展。

FGFR抑制剂的疗效

随着对FGFR突变在胆管癌中作用的深入了解，FGFR抑制剂成为了一种新的治疗选择。FGFR抑制剂通过阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，从而延缓疾病进展。多个临床研究已经证实了FGFR抑制剂在胆管癌患者中的疗效，尤其是在那些携带FGFR突变的患者中。

以FGFR抑制剂为例，该药物是一种口服的多靶点激酶抑制剂，能够抑制FGFR1-4等多个靶点。一项多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床研究纳入了FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，结果显示客观缓解率（ORR）达到36%，中位无进展生存期（mPFS）为9.0个月，中位总生存期（mOS）为21.7个月。此外，该药物的耐受性良好，常见的不良事件包括高磷血症、口干等，大多数为1-2级，可通过对症治疗控制。这些研究结果为FGFR抑制剂在胆管癌中的治疗提供了有力的证据支持。

除了单药治疗外，FGFR抑制剂与其他药物的联合治疗也在探索之中，以期提高治疗效果。例如，FGFR抑制剂联合吉西他滨和顺铂的Ⅱ期临床研究纳入了FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，结果显示ORR为80%，mPFS为9.1个月，mOS为21.0个月，疗效显著优于单纯化疗。此外，FGFR抑制剂联合免疫治疗也在初步探索阶段，有望进一步提高胆管癌的治疗效果。

挑战与个体化治疗策略

尽管FGFR抑制剂为胆管癌患者带来了新的治疗希望，但在实际应用中仍面临诸多挑战。

首先，FGFR突变的检测技术需要进一步优化。目前，FGFR突变的检测方法包括实时荧光定量PCR、FISH、NGS等，这些方法在灵敏度和特异性方面仍存在一定的局限性。未来需要开发更加灵敏、特异的检测技术，以提高FGFR突变的检出率，从而指导个体化治疗。

其次，FGFR抑制剂的耐药性问题也是限制其疗效的重要因素。FGFR抑制剂治疗后，部分患者会出现疾病进展，这可能与FGFR下游信号通路的旁路激活、FGFR基因的二次突变等因素有关。因此，需要通过药物设计和联合治疗策略来克服耐药性问题，提高FGFR抑制剂的疗效。

此外，个体化治疗策略的制定需要综合考虑患者的基因突变状况、肿瘤微环境以及患者的整体健康状况。除了FGFR突变外，胆管癌患者还可能存在其他基因突变（如IDH1/2、BAP1等）和肿瘤微环境的改变（如免疫微环境、肿瘤血管生成等），这些因素可能影响FGFR抑制剂的疗效。因此，需要综合评估患者的分子特征和肿瘤微环境，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果。

未来发展方向

针对FGFR突变的胆管癌治疗，未来的研究方向包括：

1）开发新的FGFR抑制剂，以克服现有药物的耐

杨晓婧

潍坊市人民医院