RET基因突变肺癌：放射治疗的DNA损伤机制解析

肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其中RET基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）由于其快速生长和较差预后特点，成为临床治疗中的重点难题。近年来，随着对RET基因突变肺癌生物学特性的深入研究，放射治疗作为治疗手段之一，其在DNA损伤、细胞周期影响和免疫调节等方面的作用机制得到了广泛关注。本文将针对RET基因突变肺癌放射治疗的DNA损伤机制进行详细解析，并探讨个体化治疗策略，以期为临床治疗提供科学依据。

一、RET基因突变肺癌的生物学特性 RET基因是一种细胞膜上的受体酪氨酸激酶，其在多种肿瘤的发生发展中发挥关键作用。在非小细胞肺癌中，RET基因突变主要表现为基因融合，导致RET蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。RET突变肺癌具有高度侵袭性和快速生长的特点，且对传统化疗和靶向治疗的敏感性较低，预后较差。

二、放射治疗的DNA损伤机制 放射治疗通过高能射线照射肿瘤细胞，诱导DNA损伤，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。在RET突变肺癌中，放射治疗主要通过以下几种机制诱导DNA损伤： 1.直接作用：高能射线直接与DNA分子发生相互作用，导致DNA双链断裂（DSB）等损伤，影响肿瘤细胞的DNA复制和转录，进而诱导细胞死亡。 2.间接作用：射线与细胞内水分子发生反应，产生自由基等活性氧（ROS），进一步与DNA发生氧化损伤，导致DNA单链断裂（SSB）和碱基损伤等。 3.细胞周期影响：放射治疗可导致肿瘤细胞周期阻滞，特别是G2/M期和S期的阻滞，增加肿瘤细胞对DNA损伤的敏感性，提高放射治疗的杀伤效果。

三、放射治疗与免疫调节 近年来，免疫治疗在肺癌治疗中取得了显著进展。放射治疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可促进肿瘤微环境的免疫调节，增强免疫治疗的效果。具体机制包括： 1.放射治疗可诱导肿瘤细胞释放抗原，激活特异性T细胞，增强免疫监视功能。 2.放射治疗可改变肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Treg细胞和髓系抑制细胞）的分布和功能，降低免疫抑制作用。 3.放射治疗可增加肿瘤微环境中的免疫激活信号，如PD-L1表达，为免疫检查点抑制剂的应用提供条件。

四、个体化治疗策略 针对RET突变肺癌的特点，个体化治疗是提高治疗效果的关键。具体策略包括： 1.精确定位：利用PET-CT、MRI等影像学技术，精确评估肿瘤的位置、大小和侵袭范围，为放射治疗的剂量和范围提供依据。 2.靶向药物联合：针对RET基因突变的靶向药物（如卡博替尼、凡德他尼等）可与放射治疗联合应用，增强DNA损伤和细胞杀伤效果。 3.免疫治疗联合：放射治疗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）联合应用，可发挥协同作用，提高疗效，改善患者预后。

综上所述，RET基因突变肺癌具有高度侵袭性和快速生长的特点，放射治疗通过DNA损伤、细胞周期影响和免疫调节等机制发挥治疗效果。个体化治疗策略，如精确定位、靶向药物联合和免疫治疗联合，有望实现对RET突变肺癌的精准打击，改善患者预后。未来，随着对RET基因突变肺癌生物学特性的进一步认识和治疗手段的不断优化，将为患者带来更多治疗希望。

金莹

浙江省肿瘤医院