FGFR信号通路异常与胆管癌：从分子机制到临床治疗的桥梁

胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来受到越来越多的关注。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）信号通路异常激活是胆管癌发展的关键因素之一。本文旨在从FGFR信号通路的分子机制出发，探讨其在胆管癌中的作用，并介绍FGFR靶向治疗的临床进展，以期为胆管癌患者的治疗提供新的视角。

FGFR信号通路的分子机制

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型。FGFR通过与FGF（Fibroblast Growth Factor）配体结合，激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR信号通路异常激活可导致肿瘤的发生和发展，其机制包括基因突变、基因扩增、基因融合等。

基因突变

：FGFR基因突变可导致FGFR蛋白结构改变，使其持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究发现，FGFR2基因突变是胆管癌中最常见的FGFR异常，占所有FGFR异常的80%以上。

基因扩增

：FGFR基因扩增可导致FGFR蛋白表达量增加，增强其信号传导能力，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

基因融合

：FGFR基因与其他基因发生融合，产生新的融合蛋白，导致FGFR信号通路异常激活。

FGFR信号通路异常激活在胆管癌中的作用

FGFR信号通路异常激活可促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移，影响患者的预后。研究表明，FGFR基因突变与胆管癌患者的不良预后密切相关。FGFR2基因突变的胆管癌患者，其肿瘤进展更快，生存期更短。

FGFR靶向治疗的临床进展

针对FGFR信号通路异常激活的胆管癌患者，FGFR靶向治疗显示出良好的疗效。FGFR靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两大类。目前已有多个FGFR靶向药物进入临床研究阶段。

小分子酪氨酸激酶抑制剂

：如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等，它们通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

单克隆抗体

：如Bemarituzumab，通过特异性结合FGFR2b亚型，阻断FGF配体与FGFR的结合，抑制FGFR信号通路。

临床研究显示，FGFR靶向治疗可显著改善FGFR突变胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且具有良好的耐受性。Pemigatinib作为首个获批的FGFR靶向药物，已在胆管癌治疗中显示出显著的疗效和安全性。

联合治疗策略

为进一步提高FGFR靶向治疗的疗效，联合治疗策略正在研究中。联合治疗包括FGFR靶向药物与其他靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物的联合应用。联合治疗的目的是发挥不同治疗药物的协同作用，提高治疗效果，同时减少耐药性的产生。

FGFR基因突变检测的重要性

实现胆管癌患者的个体化治疗，FGFR基因突变检测至关重要。通过检测胆管癌患者的FGFR基因突变状态，可筛选出适合接受FGFR靶向治疗的患者，提高治疗的针对性和有效性。目前，多种分子检测技术已被应用于FGFR基因突变检测，如PCR、NGS（Next Generation Sequencing）等。

总之，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生和发展中发挥关键作用。FGFR靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择，显著改善了FGFR突变胆管癌患者的预后。联合治疗策略的研究和FGFR基因突变检测的应用，将进一步推动胆管癌个体化治疗的进程。随着对FGFR信号通路异常激活机制的深入研究和新药物的开发，胆管癌患者的治疗前景将更加光明。

朱艳

金华市人民医院