胆管癌FGFR突变：肿瘤增殖与侵袭的新视角

胆管癌是一种侵袭性肿瘤，其发病率逐年上升，且预后较差。近年来，人们对胆管癌分子机制的认识不断深入，特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌发生发展中的作用逐渐被揭示。FGFR突变不仅影响肿瘤细胞的增殖，还与肿瘤的侵袭性密切相关。本文将从FGFR突变的生物学特性、作用机制及靶向治疗等方面，探讨胆管癌FGFR突变的新视角。

一、FGFR突变的生物学特性

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥重要作用。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合而被激活，进而引发下游信号通路的激活。FGFR突变主要通过基因扩增、基因融合和点突变等方式发生，其中点突变主要发生在FGFR2和FGFR3上。FGFR突变的胆管癌患者约占全部胆管癌患者的10%-15%，其预后往往较差。

二、FGFR突变在胆管癌中的作用机制

促进肿瘤细胞增殖：FGFR突变后，其酪氨酸激酶活性增强，导致下游信号通路（如MAPK/ERK、PI3K/AKT等）持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖。

增强肿瘤侵袭性：FGFR突变可引起肿瘤细胞间质转化（EMT），使肿瘤细胞获得侵袭和转移的能力。此外，FGFR突变还可促进肿瘤相关成纤维细胞的活化，进一步增强肿瘤的侵袭性。

促进肿瘤血管生成：FGFR突变可激活血管生成相关信号通路，促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长提供充足的营养和氧气。

免疫逃逸：FGFR突变可引起肿瘤微环境中免疫细胞的异常活化，导致肿瘤免疫逃逸，进一步促进肿瘤的进展。

三、FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用

FGFR抑制剂的作用机制：FGFR抑制剂主要通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖和侵袭。

FGFR抑制剂的临床研究进展：目前已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Ericetinib等。这些药物在FGFR突变的胆管癌患者中显示出较好的疗效和安全性，部分患者甚至可获得完全缓解。

FGFR抑制剂的个体化治疗：由于FGFR突变在胆管癌中具有异质性，因此需要对患者进行基因检测，筛选出FGFR突变阳性的患者，实现个体化治疗。此外，针对不同FGFR亚型和突变类型的患者，可选择合适的FGFR抑制剂，进一步提高治疗效果。

四、结语

FGFR突变是胆管癌发生发展的重要分子机制之一，其在肿瘤增殖、侵袭、血管生成和免疫逃逸等方面发挥关键作用。FGFR抑制剂作为胆管癌治疗的新策略，已在临床研究中显示出较好的疗效和安全性。未来，随着对FGFR突变机制的深入研究和更多FGFR抑制剂的上市，个体化治疗有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的生存获益。同时，我们还需要关注FGFR抑制剂的耐药机制，开发新的治疗策略，为胆管癌患者带来新的希望。

方秋雁

浙江大学医学院附属第四医院