ROS1突变肺癌的表型转换与耐药性：新的治疗挑战

近年来，ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）作为一种独特亚型受到广泛关注。ROS1基因重排在NSCLC患者中的发生率约为1%-2%，其独特的生物学特性和治疗响应使得针对ROS1突变的肺癌治疗成为研究热点。本文将详细探讨ROS1突变肺癌的表型转换与耐药机制，并分析新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、联合治疗和个体化治疗等克服耐药性的新策略。

ROS1突变肺癌的分子特征与治疗响应 ROS1基因融合是NSCLC中一种重要的驱动基因变异。ROS1融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，能够持续激活下游信号通路，如PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK，从而促进肿瘤细胞增殖、生存和侵袭。针对ROS1融合的TKIs能够有效抑制ROS1激酶活性，阻断下游信号传导，发挥抗肿瘤作用。克唑替尼作为第一代ROS1 TKI，在ROS1阳性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性，客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达19个月。

ROS1突变肺癌的耐药机制 尽管ROS1 TKIs治疗ROS1融合阳性NSCLC患者疗效显著，但仍有部分患者在治疗过程中出现耐药。目前研究认为，ROS1突变肺癌的耐药机制主要包括靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换三个方面：

（1）靶点突变：ROS1激酶域的二次突变是导致TKIs耐药的主要原因之一。研究发现，G2032R是最常见的ROS1耐药突变，其他突变如L2026M、D2033N等也有报道。这些突变能够影响TKIs与ROS1蛋白的结合，导致药物疗效下降。

（2）旁路信号通路激活：除了ROS1通路外，其他信号通路的激活也可能导致TKIs耐药。研究表明，c-MET、EGFR和HER2等旁路酪氨酸激酶的激活与ROS1 TKIs耐药相关。此外，PI3K/AKT/mTOR通路的激活也与耐药性有关。

（3）表型转换：部分ROS1阳性NSCLC患者在TKIs治疗过程中出现组织学类型的转变，如由腺癌转化为鳞癌或神经内分泌癌等，这种现象称为表型转换。表型转换可能与肿瘤异质性、微环境改变及表观遗传调控等因素有关，是导致TKIs耐药的新机制。

克服ROS1突变肺癌耐药的新策略 针对ROS1突变肺癌的耐药机制，研究者们正在探索多种新策略以克服耐药性，为患者带来新的治疗希望：

（1）新一代ROS1 TKIs：针对ROS1耐药突变的新一代TKIs正在研发中，如TPX-0005、Repotrectinib等。这些药物能够克服G2032R等耐药突变，显示出良好的抗肿瘤活性。

（2）联合治疗：联合应用不同作用机制的药物可能提高疗效，延缓耐药发生。例如，ROS1 TKIs联合MEK抑制剂可以抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路，增强抗肿瘤效果；联合抗血管生成药物如贝伐珠单抗可以阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。

（3）个体化治疗：基于肿瘤基因组特征的个体化治疗是克服耐药的重要方向。通过高通量测序等技术检测肿瘤的基因变异，筛选出敏感的靶点和耐药机制，制定个体化的治疗方案。

总之，ROS1突变肺癌的表型转换与耐药性是目前治疗面临的主要挑战。深入理解耐药机制，积极探索新策略，有望为ROS1阳性NSCLC患者带来更加精准、有效的治疗手段。随着研究的不断进展，我们有理由相信，ROS1突变肺癌的临床治疗前景将更加光明。

袁小帅

上海市肺科医院