FGFR信号通路异常激活：胆管癌的新治疗靶点

胆管癌是一种发生在胆管系统的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在近年来呈现上升趋势。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变胆管癌作为胆管癌的一种特殊亚型，因其特定的分子特征而备受关注。本文将对FGFR信号通路异常激活在胆管癌中的作用机制及治疗进展进行详细介绍。

一、FGFR信号通路在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程。FGFR信号通路异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。在胆管癌中，FGFR基因突变、扩增和融合等分子改变可导致FGFR信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，影响肿瘤微环境，进而促进胆管癌的进展。

二、FGFR突变胆管癌的分子特征

FGFR突变胆管癌具有以下分子特征：

FGFR基因突变：FGFR突变胆管癌中最常见的分子改变为FGFR2基因融合，其次为FGFR3基因突变。FGFR2基因融合多发生在胆管癌的中、下段，FGFR3基因突变则多发生在胆管癌的上段。

FGFR基因扩增：FGFR基因扩增是FGFR突变胆管癌的另一重要分子标志，可导致FGFR信号通路过度激活。

FGFR信号通路相关基因改变：FGFR突变胆管癌中还可检测到FGFR信号通路下游基因如RAS、PI3K等的突变，提示FGFR信号通路与胆管癌其他信号通路的交互作用。

三、FGFR突变胆管癌的治疗进展

靶向治疗：针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗主要为FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如英菲格拉替尼、佩米格拉替尼等。这些药物通过特异性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。多项临床研究证实FGFR TKIs单药或联合治疗可显著改善FGFR突变胆管癌患者的客观缓解率和总生存。

经动脉化疗栓塞（TACE）治疗：TACE是胆管癌常用的局部治疗手段，可有效控制局部病灶进展。对于FGFR突变胆管癌，TACE联合靶向治疗和免疫治疗显示出较好的疗效，可进一步提高患者生存获益。

免疫治疗：FGFR突变胆管癌微环境中PD-L1表达水平较高，提示免疫治疗可能有效。目前多项免疫治疗联合靶向治疗的临床研究正在进行中，有望为FGFR突变胆管癌患者带来新的治疗选择。

四、个体化治疗方案的制定

鉴于FGFR突变胆管癌的分子异质性，个体化治疗方案的制定至关重要。通过基因检测明确FGFR突变状态，结合患者的临床表现、病理分期和体力状况等，制定个体化的靶向治疗、TACE治疗、免疫治疗等综合治疗方案，可进一步提高治疗效果，改善患者预后。

总之，FGFR信号通路异常激活是胆管癌发生发展的重要分子机制之一。针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗、TACE治疗和免疫治疗等新型治疗手段不断涌现，个体化治疗方案的制定有望进一步提高治疗效果，改善患者预后。未来仍需进一步探索FGFR信号通路在胆管癌中的作用机制，开发更多有效的治疗手段，为胆管癌患者带来新的希望。

周薇霞

浙江大学医学院附属第二医院城东院区