FGFR突变胆管癌的信号通路激活：病理学与治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但由于其高度恶性和侵袭性，预后通常较差。近年来，分子靶向治疗在胆管癌的治疗中显示出了巨大的潜力，特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变的发现，为胆管癌的个体化治疗提供了新的方向。

FGFR基因突变在胆管癌中的关键作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR基因突变在多种肿瘤中均有发现，而在胆管癌中，FGFR2基因融合的发生率约为10%-20%，这种基因融合导致FGFR信号通路异常激活，从而促进肿瘤的发生和发展。

FGFR2基因融合通常由染色体易位引起，形成新的融合基因，如FGFR2-BICC1、FGFR2-MGEA5等，这些融合基因编码的蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，导致下游信号通路如MAPK/ERK、PI3K/AKT等过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR信号通路异常激活的病理学意义

FGFR信号通路的异常激活与胆管癌的侵袭性、化疗耐药性及预后不良密切相关。一方面，FGFR信号通路激活可促进肿瘤细胞的增殖和存活，增强肿瘤的侵袭性；另一方面，FGFR信号通路的激活可诱导肿瘤微环境中的血管生成，为肿瘤的生长和转移提供营养和氧气。

此外，FGFR信号通路异常激活还与胆管癌的化疗耐药性有关。研究发现，FGFR信号通路激活可诱导肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的运动能力，使其更容易发生远处转移。同时，FGFR信号通路激活还可诱导肿瘤细胞的凋亡抵抗，降低化疗药物的杀伤效果。

FGFR靶向治疗在胆管癌中的应用

针对FGFR信号通路的异常激活，FGFR靶向治疗应运而生。目前，已有多个FGFR靶向药物在胆管癌中显示出较好的疗效，如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等。这些药物主要通过抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，阻断FGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

临床研究显示，FGFR靶向治疗可显著改善FGFR突变胆管癌患者的预后，延长无进展生存期和总生存期。同时，FGFR靶向治疗的不良反应相对较轻，主要包括腹泻、高血压和皮疹等，大多数患者均可耐受。

联合治疗策略的研究进展

尽管FGFR靶向治疗在胆管癌中显示出较好的疗效，但仍有部分患者对FGFR靶向治疗不敏感或出现耐药。因此，联合治疗策略的研究正在积极开展，以提高FGFR靶向治疗的疗效。

目前，联合治疗策略主要包括以下几种：

FGFR靶向治疗与其他靶向治疗的联合，如与EGFR、HER2、c-Met等靶点的靶向药物联合，以阻断肿瘤细胞的多个信号通路，增强治疗效果。

FGFR靶向治疗与化疗、放疗等传统治疗手段的联合，以提高肿瘤细胞对治疗的敏感性，减少耐药的发生。

FGFR靶向治疗与免疫治疗的联合，通过激活机体的免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发生和发展中发挥着关键作用，FGFR靶向治疗为胆管癌的个体化治疗提供了新的方向。未来，随着对FGFR信号通路异常激活机制的深入研究，以及联合治疗策略的不断优化，FGFR靶向治疗有望为胆管癌患者带来更多的治疗选择和更好的预后。

王广海

玉林市红十字会医院