靶向与免疫治疗结合：ROS1突变肺癌的新治疗方向

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%以上。其中，ROS1基因融合是非小细胞肺癌中一种较为罕见的驱动基因突变，发生率约为1-2%。尽管患者群体相对较小，但针对ROS1突变的精准治疗策略对改善这部分患者的预后具有重要意义。本文将重点探讨ROS1基因突变的病理机制、诊断方法和治疗策略，尤其是靶向治疗和免疫治疗的结合应用。

ROS1基因突变的病理机制

ROS1是一种受体酪氨酸激酶，其基因位于6号染色体上。在正常细胞中，ROS1主要参与细胞信号转导和增殖调控。当ROS1基因发生突变，尤其是与其它基因发生基因融合时，会导致ROS1蛋白异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。ROS1基因融合是非小细胞肺癌中一种重要的分子亚型，其机制与ALK基因融合类似，都是通过激活下游的PI3K/AKT/mTOR等信号通路来促进肿瘤细胞的生长。

ROS1突变的诊断方法

目前诊断ROS1突变的主要方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）。FISH技术具有较高的特异性和灵敏度，是诊断ROS1融合的金标准。IHC检测速度快，成本相对较低，但特异性和灵敏度不如FISH。RT-PCR技术可以检测到更多的融合伴侣，但需要高质量的RNA样本。综合应用多种检测方法，有助于提高ROS1突变的检出率。

ROS1突变肺癌的治疗策略

靶向治疗：针对ROS1突变的非小细胞肺癌，已有多种靶向治疗药物获批上市。克唑替尼是最早获批的ROS1抑制剂，其客观缓解率可达70%以上。卡博替尼和恩曲替尼也是有效的ROS1抑制剂，客观缓解率分别为68%和77%。这些药物虽然疗效显著，但也存在耐药和毒副作用的问题，需要密切监测和个体化治疗。

免疫治疗：免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的重大突破。PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等已在多个瘤种中显示出良好的疗效。对于ROS1突变的非小细胞肺癌，免疫治疗的疗效尚不明确。部分研究显示，PD-L1高表达的患者可能从免疫治疗中获益，但仍需要大规模临床试验证实。

联合治疗：靶向治疗和免疫治疗的联合应用，有望进一步提高ROS1突变肺癌的疗效。已有研究显示，克唑替尼联合帕博利珠单抗治疗ROS1阳性NSCLC，客观缓解率达90%以上。未来需要进一步探索联合治疗的最佳时机、剂量和疗程等问题。

总之，ROS1基因突变是非小细胞肺癌中一种重要的分子亚型，其病理机制和治疗策略已得到广泛关注。靶向治疗已取得显著进展，免疫治疗和联合治疗的探索也值得期待。对于ROS1突变的非小细胞肺癌患者，个体化的精准治疗方案将有助于提高疗效和改善预后。

王征

泰安市肿瘤防治院