FGFR突变的胆管癌：诊断分型与治疗进展综述

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但预后极差，给患者的生命健康带来了极大的威胁。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为胆管癌的诊断、分型和治疗提供了新的视角。本文旨在综述FGFR突变在胆管癌中的作用机制、诊断分型和治疗进展，以期为临床实践提供参考。

一、FGFR突变在胆管癌中的作用机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，它们在细胞的增殖、分化、迁移和存活等生物学过程中起着至关重要的作用。FGFR家族包含FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们通过与相应的配体结合激活下游信号通路，影响细胞功能。在胆管癌中，FGFR基因的异常激活主要表现为基因融合、基因扩增和点突变等形式，这些突变激活FGFR信号通路，导致肿瘤细胞的异常增殖和侵袭。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，且与肿瘤的分期、分级和预后密切相关。

基因融合是FGFR突变的一种形式，这种融合可以导致FGFR的持续激活，不受正常配体的调控。基因扩增则是指FGFR基因的拷贝数增加，这同样会导致FGFR信号通路的过度激活。点突变则涉及到FGFR基因序列的单个核苷酸的改变，这种改变可能会影响FGFR的活性或其与配体的结合能力。这些FGFR突变形式都会导致胆管癌细胞的增殖和存活信号增强，促进肿瘤的进展。

二、FGFR突变的诊断分型 精确的FGFR突变检测对于胆管癌患者的诊断和治疗至关重要。目前，FGFR突变的检测方法主要包括基因检测和免疫组化两种。

1.基因检测：基因检测是通过分子生物学技术直接检测胆管癌组织中FGFR基因的突变状态。常用的技术包括聚合酶链反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）和下一代测序（NGS）。这些技术能够准确识别FGFR基因的融合、扩增和点突变等异常，为个体化治疗提供依据。PCR技术通过特定的引物扩增目标DNA序列，适用于检测点突变和基因融合；FISH技术通过荧光标记的探针与目标DNA序列杂交，适用于检测基因扩增；NGS技术能够高通量地检测大量基因的突变情况，适用于全面评估FGFR基因的突变状态。

2.免疫组化：免疫组化是一种利用特异性抗体检测组织中特定蛋白表达水平的技术。在胆管癌中，免疫组化可以用来检测FGFR蛋白的表达水平，作为FGFR突变的辅助诊断手段。FGFR蛋白的高表达可能提示FGFR基因的异常激活，有助于临床医生判断患者的FGFR突变状态。

3.临床表现：FGFR突变的胆管癌患者多表现为晚期、多发性肝转移、预后较差等临床特征。这些临床特征可以帮助临床医生初步判断患者的FGFR突变状态，并为进一步的基因检测提供线索。

三、FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用 FGFR抑制剂是一类针对FGFR信号通路的靶向治疗药物，它们通过抑制FGFR的活性，阻断肿瘤细胞的增殖信号，从而抑制肿瘤的生长。在胆管癌的治疗中，FGFR抑制剂的应用主要体现在以下几个方面：

1.单药治疗：FGFR抑制剂通过靶向抑制FGFR信号通路，可抑制肿瘤细胞增殖，延长患者生存时间。目前已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547等，初步显示出一定的疗效和安全性。这些药物通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床试验结果表明，FGFR抑制剂单药治疗胆管癌患者可显著延长无进展生存期和总生存期，改善患者的生活质量。

2.联合治疗：FGFR抑制剂与其他靶向药物、化疗药物或免疫治疗药物联合使用，可发挥协同抗肿瘤作用，进一步提高疗效。如FGFR抑制剂联合GEM方案化疗，可提高晚期胆管癌的客观缓解率和无进展生存期。这种联合治疗策略旨在通过多种机制抑制肿瘤的生长，提高治疗效果。例如，FGFR抑制剂可以与化疗药物联合使用，通过抑制肿瘤细胞的增殖和增强化疗药物的细胞毒性作用，提高治疗效果。同样，FGFR抑制剂也可以与免疫治疗药物联合使用，通过调节肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果。

3.个体化治疗：根据胆

王柳飞

阳春市人民医院