肺癌免疫疗法的机制与临床应用

肺癌，这一全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤，一直是医学领域重点攻克的难题。手术、放疗和化疗作为传统的治疗手段，在肺癌治疗中发挥了重要作用，但对于许多患者而言，治疗效果仍不尽如人意。近年来，免疫治疗的出现为肺癌患者带来了新的曙光，开启了生命的新希望。本文将详细探讨肺癌免疫疗法的机制及其在临床应用中的进展。

首先，我们需要了解肺癌的基本生物学特性。肺癌细胞能够逃避机体的免疫监视，这是它们得以持续生长和扩散的关键因素之一。在正常情况下，人体的免疫系统能够识别并清除异常细胞，包括癌细胞。然而，肺癌细胞通过多种机制抑制免疫反应，如表达免疫抑制分子PD-L1，与免疫细胞表面的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的活性，使得肺癌细胞得以逃避免疫攻击。

免疫疗法的核心机制是重新激活机体的免疫系统，使其能够有效识别和攻击肺癌细胞。其中，免疫检查点抑制剂是一类重要的免疫疗法药物，它们能够阻断免疫抑制信号，恢复T细胞的活性。例如，PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除对T细胞的抑制，使其能够重新识别并攻击肺癌细胞。目前，已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，如Nivolumab、Pembrolizumab等，在晚期非小细胞肺癌的治疗中取得了显著的疗效。

除了免疫检查点抑制剂外，还有其他类型的免疫疗法正在研究中，包括细胞疗法和疫苗疗法。细胞疗法涉及从患者体内提取免疫细胞，经过体外扩增和激活后，再输回患者体内以增强抗肿瘤免疫反应。其中，CAR-T细胞疗法是一种新型的细胞疗法，通过基因工程技术将T细胞改造成能够特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。目前，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗中取得了突破性进展，但在实体瘤如肺癌中的应用仍处于临床研究阶段。

疫苗疗法则是通过使用肿瘤特异性抗原，刺激机体产生针对肺癌细胞的免疫反应。肿瘤疫苗可以分为预防性疫苗和治疗性疫苗两类。预防性疫苗主要针对肿瘤高危人群，通过接种疫苗来预防肿瘤的发生；治疗性疫苗则是针对已确诊的肿瘤患者，通过激活机体的免疫反应来抑制肿瘤的生长和转移。目前，肿瘤疫苗的研发仍面临诸多挑战，如肿瘤抗原的选择、疫苗的递送系统等，但其在肿瘤治疗领域的应用前景仍值得期待。

在临床应用方面，免疫疗法已经取得了显著的进展。多项临床试验表明，免疫疗法能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期，并改善生活质量。特别是对于PD-L1高表达的患者，免疫疗法的疗效尤为显著。例如，在Keynote-024研究中，Pembrolizumab单药治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，中位生存期达30个月，显著优于传统化疗方案[1]。然而，并非所有患者都对免疫疗法有良好的反应，因此，预测患者对免疫疗法的反应性是目前研究的热点之一。

为了预测患者对免疫疗法的反应性，研究人员正在探索多种生物标志物，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等。PD-L1表达水平是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要指标，高表达的患者往往能从免疫治疗中获益更多。此外，肿瘤突变负荷也是预测免疫疗效的潜在生物标志物，高TMB的患者可能对免疫疗法有更高的反应性[2]。未来，随着更多生物标志物的发现和验证，有望实现免疫疗法的精准化、个体化治疗。

总之，肺癌免疫疗法通过激活或增强机体的免疫反应，为肺癌患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，我们有望进一步优化免疫疗法，提高其疗效和安全性，为更多肺癌患者带来生命的希望。同时，免疫疗法与其他治疗手段的联合应用，如免疫治疗联合化疗、靶向治疗等，也是未来研究的重要方向。通过多学科、多手段的综合治疗，有望进一步提高肺癌患者的治疗效果和生存质量。

参考文献： [1] Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550. [2] Hellmann MD, Ciuleanu T E, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden[J]. N Engl J Med, 2018, 378(22): 209

石林

复旦大学附属中山医院