RET突变肺癌的免疫治疗：现状与挑战

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了显著进展，特别是分子靶向治疗和免疫治疗的出现，为患者提供了更多的治疗选择。RET突变肺癌作为一种罕见的非小细胞肺癌亚型，其治疗策略也在不断探索中。本文将从疾病原理出发，探讨RET突变肺癌的免疫治疗现状与挑战。

RET突变肺癌概述 RET突变肺癌是由RET基因融合引起的非小细胞肺癌亚型。RET基因位于10号染色体上，编码一种受体酪氨酸激酶。正常情况下，RET蛋白在神经发育和细胞分化中发挥作用。然而，当RET基因与其他基因发生融合时，会导致RET蛋白异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。RET突变肺癌患者多表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状，与其他非小细胞肺癌亚型相似。

分子诊断的重要性 对于RET突变肺癌患者而言，分子诊断至关重要。通过检测肿瘤组织或外周血中的RET基因融合，可以明确诊断并指导个体化治疗。常用的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。其中，NGS技术因其高灵敏度和高通量特点，已成为RET突变检测的主流方法。

治疗现状 目前，RET突变肺癌的治疗主要包括手术、靶向治疗和免疫治疗。对于早期患者，手术切除仍是首选治疗方法。对于晚期患者，靶向治疗和免疫治疗则发挥着重要作用。

3.1 靶向治疗 针对RET突变的靶向治疗药物主要包括塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）。这些药物通过抑制RET蛋白的酪氨酸激酶活性，从而阻断肿瘤细胞的信号传导通路，抑制肿瘤生长。多项临床研究显示，塞尔帕替尼和普拉替尼在RET突变肺癌患者中具有良好的疗效和耐受性。

3.2 免疫治疗 免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别并攻击肿瘤细胞。目前，免疫治疗在RET突变肺癌中的应用仍处于探索阶段。一些研究表明，程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂和细胞毒T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂可能对RET突变肺癌患者有效。然而，免疫治疗的疗效受到多种因素的影响，如肿瘤微环境、免疫逃逸机制等，仍需进一步研究。

免疫治疗的挑战 免疫治疗在RET突变肺癌中的应用面临以下挑战：

4.1 疗效预测 如何准确预测免疫治疗的疗效仍是一个难题。目前，肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平被认为是免疫治疗疗效的潜在预测指标。然而，这些指标在RET突变肺癌中的预测价值尚不明确，需要进一步研究。

4.2 联合治疗策略 免疫治疗与其他治疗手段（如靶向治疗、化疗等）的联合应用，可能提高疗效。然而，不同治疗手段之间的相互作用和最优联合方案仍需探索。

4.3 免疫相关不良事件 免疫治疗可能导致免疫相关不良事件，如肺炎、肝炎等。对于RET突变肺癌患者而言，如何平衡疗效和安全性，是一个需要关注的问题。

结语 综上所述，RET突变肺癌作为一种罕见的非小细胞肺癌亚型，其免疫治疗仍处于探索阶段。尽管面临诸多挑战，但随着分子诊断技术的进步和免疫治疗研究的深入，我们有理由相信，RET突变肺癌患者的治疗前景将更加光明。未来，我们需要进一步优化免疫治疗策略，提高疗效预测的准确性，并关注免疫相关不良事件的管理，以期为RET突变肺癌患者提供更有效的治疗方案。

夏大庆

安徽省立医院南区