FGFR信号通路激活与胆管癌治疗抵抗性的关系

2025-05-21 21:05:13       11次阅读

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞中的恶性肿瘤,其预后差、死亡率高,且对常规化疗和放疗的反应较差。近年来,FGFR(成纤维细胞生长因子受体)信号通路激活在胆管癌的发病机制中扮演着重要角色,与胆管癌的恶性程度和治疗抵抗性密切相关。本文将详细阐述FGFR信号通路激活与胆管癌治疗抵抗性的关系,以及针对FGFR信号通路的靶向治疗策略。

FGFR信号通路的生理功能 FGFR属于受体酪氨酸激酶家族,由FGFR1-4四个亚型组成。FGFR与其配体FGFs结合后,可激活下游Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等多条信号通路,参与细胞增殖、分化、迁移等多种生物学过程的调控。在生理状态下,FGFR信号通路受到多种负反馈机制的精细调控,保持动态平衡。

FGFR基因突变激活FGFR信号通路与胆管癌的发生发展 在胆管癌中,FGFR基因突变(如FGFR2基因融合、FGFR3基因突变等)的发生频率约为10-20%。FGFR基因突变可导致FGFR持续激活,下游信号通路过度激活,促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。此外,FGFR信号通路激活还可通过抑制细胞凋亡、促进肿瘤微血管生成、增强肿瘤免疫逃逸等机制,促进胆管癌的发生发展。

FGFR信号通路激活与胆管癌治疗抵抗性的关系 FGFR信号通路激活不仅促进胆管癌的发生发展,还与胆管癌对常规治疗策略的抵抗性密切相关。一方面,FGFR信号通路激活可通过促进肿瘤细胞的DNA损伤修复能力、增强肿瘤细胞的抗氧化应激能力等机制,降低化疗药物和放疗的效果。另一方面,FGFR信号通路激活还可促进肿瘤微环境的免疫抑制状态,削弱免疫治疗的效果。因此,FGFR信号通路激活是胆管癌治疗抵抗性的重要机制之一。

针对FGFR信号通路的靶向治疗策略 近年来,针对FGFR信号通路的靶向治疗策略在胆管癌的治疗中显示出良好前景,有望改善胆管癌患者的预后。主要靶向治疗策略包括:

(1) FGFR酪氨酸激酶抑制剂:通过抑制FGFR酪氨酸激酶的活性,阻断FGFR下游信号通路,抑制肿瘤细胞的增殖和存活。已有多个FGFR TKI如Pemigatinib、Infigratinib等在胆管癌的临床试验中显示出较好的疗效和安全性。

(2) FGFR单克隆抗体:通过特异性阻断FGFR与其配体FGFs的结合,抑制FGFR信号通路的激活。FGFR单克隆抗体如Bemarituzumab等在胆管癌的临床试验中也显示出较好的疗效和安全性。

(3) FGFR基因治疗:通过靶向敲除FGFR基因或沉默FGFR表达,阻断FGFR信号通路的激活。已有研究报道,利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术敲除FGFR2基因,可显著抑制胆管癌的生长和转移。

总之,FGFR信号通路激活在胆管癌的发生发展和治疗抵抗性中发挥着重要作用。针对FGFR信号通路的靶向治疗策略有望为胆管癌患者提供更有效的治疗选择,改善患者的预后。未来仍需要在胆管癌中FGFR基因突变的分子机制、FGFR靶向治疗的耐药机制等方面开展进一步的研究,以推动胆管癌个体化靶向治疗策略的发展。

高志强

上海市胸科医院

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