靶向治疗在弥漫大B细胞淋巴瘤复发治疗中的地位

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。DLBCL的临床表现多样，预后因素复杂，即使经过一线标准治疗（如R-CHOP方案），仍有约40%-50%的患者出现复发或难治。复发DLBCL的治疗策略多样化，包括挽救性化疗、自体造血干细胞移植（ASCT）、靶向治疗、免疫治疗和CAR-T疗法等。本文将重点介绍靶向治疗在复发DLBCL治疗中的地位和作用。

复发DLBCL的治疗挑战

复发DLBCL患者预后较差，中位生存时间仅为6-12个月。挽救性化疗是复发DLBCL的主要治疗手段，但总体疗效有限，部分患者无法获得持久缓解。ASCT是部分复发DLBCL患者的首选治疗，但仍有约50%的患者因年龄、体能状态、原发病控制不佳等原因无法接受。因此，亟需新的治疗手段改善复发DLBCL患者的预后。

靶向治疗的原理和优势

靶向治疗是针对肿瘤细胞特定分子靶点的治疗，具有疗效确切、毒副反应小、个体化治疗等优点。DLBCL的分子分型研究为靶向治疗提供了重要依据。研究发现，DLBCL可分为多个分子亚型，如GCB型、ABC型等，不同亚型的DLBCL具有不同的生物学特性和治疗敏感性。基于DLBCL的分子分型，选择相应的靶向药物，有望提高复发DLBCL的疗效。

靶向治疗在复发DLBCL中的应用

目前，靶向治疗在复发DLBCL中的应用主要包括以下几个方面：

（1）抗CD20单抗：Rituximab是第一个上市的抗CD20单抗，已广泛应用于DLBCL的治疗。Rituximab联合CHOP方案（R-CHOP）是DLBCL的一线标准治疗。对于复发DLBCL，Rituximab联合挽救性化疗仍有一定疗效，部分患者可获得PR或CR。

（2）PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：PI3K/AKT/mTOR通路在DLBCL的发生发展中起重要作用，ABC型DLBCL中PI3Kδ突变率较高。Idelalisib、Copanlisib等PI3Kδ抑制剂已获批用于复发FL、MZL的治疗，部分研究证实其在复发DLBCL中也有一定疗效。

（3）BCL-2抑制剂：BCL-2是凋亡抑制蛋白，高表达BCL-2与DLBCL预后不良相关。Venetoclax是首个上市的BCL-2抑制剂，已获批用于复发CLL、AML等的治疗。部分研究证实Venetoclax单药或联合其他药物治疗复发DLBCL有一定疗效。

（4）BCR信号通路抑制剂：BCR信号通路在ABC型DLBCL中异常激活。Ibrutinib、Acalabrutinib等BTK抑制剂已获批用于复发CLL、MCL的治疗，部分研究证实其在复发DLBCL中也有一定疗效。

（5）免疫调节剂：来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂已获批用于复发MM、MDS的治疗，部分研究证实其在复发DLBCL中也有一定疗效。

靶向治疗的联合应用

靶向治疗联合其他治疗手段可进一步提高复发DLBCL的疗效。靶向治疗联合挽救性化疗可提高缓解率，延长PFS。靶向治疗联合免疫治疗（如PD-1抗体）可发挥协同作用，提高疗效。靶向治疗联合CAR-T疗法可提高缓解率，延长生存时间。

总之，靶向治疗在复发DLBCL的治疗中具有重要地位和作用。针对DLBCL的分子分型，选择相应的靶向药物，可提高复发DLBCL的疗效。靶向治疗联合其他治疗手段，如挽救性化疗、免疫治疗、CAR-T疗法等，有望进一步提高复发DLBCL的疗效，改善预后。未来，基于DLBCL的分子分型，个体化选择靶向治疗，将为复发DLBCL患者带来更大的临床获益。

袁玲

复旦大学附属中山医院