BRCA变异胰腺癌患者靶向治疗的新希望

胰腺癌是一种具有高度侵袭性和致命性的恶性肿瘤，其发病率与死亡率几乎持平，预后差且治疗困难。近年来，随着分子生物学的深入研究，人们对胰腺癌的认识逐步深入，特别是BRCA基因变异在胰腺癌发生发展中的作用受到越来越多的关注。BRCA基因变异胰腺癌患者靶向治疗的研究取得了显著进展，为患者带来了新的治疗希望。

BRCA基因变异胰腺癌的分子机制 BRCA基因是一类与DNA损伤修复密切相关的基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA基因变异可导致DNA损伤修复功能障碍，增加肿瘤发生的风险。研究表明，BRCA1/2基因变异胰腺癌患者约占胰腺癌患者的5-10%，这些患者往往具有更年轻的发病年龄和家族遗传史。BRCA基因变异可导致同源重组修复(HRR)缺陷，使肿瘤细胞对DNA损伤药物更加敏感。

BRCA变异胰腺癌的靶向治疗策略 针对BRCA基因变异胰腺癌的分子机制，目前主要的靶向治疗策略包括： 1. PARP抑制剂：PARP抑制剂可通过抑制PARP酶活性，导致DNA单链损伤积累，最终引发肿瘤细胞死亡。多项临床研究表明，PARP抑制剂在BRCA基因变异胰腺癌患者中具有较好的疗效和耐受性。 2. 聚ADP核糖聚合酶(PARP)和聚(ADP-核糖)聚合酶样蛋白(PARP-L)的双重抑制剂：这一策略通过同时抑制PARP和PARP-L，增强DNA损伤，进一步增强对BRCA基因变异肿瘤的杀伤效果。 3. 免疫治疗：BRCA基因变异肿瘤具有较高的肿瘤突变负荷(TMB)，可能对免疫治疗敏感。已有研究证实，免疫检查点抑制剂在BRCA基因变异胰腺癌患者中具有一定的疗效。

BRCA变异胰腺癌靶向治疗的临床进展 目前，多项针对BRCA基因变异胰腺癌患者的靶向治疗临床研究正在进行中。例如，一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究(NCT02184195)旨在评估PARP抑制剂联合标准化疗方案在BRCA基因变异晚期胰腺癌患者中的疗效。初步结果显示，这一联合治疗方案可显著延长患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。此外，免疫治疗在BRCA基因变异胰腺癌中的应用也取得了一定的进展，多项免疫检查点抑制剂的临床研究正在进行中。

总结 BRCA基因变异在胰腺癌的发生发展中起着重要作用。针对BRCA基因变异胰腺癌的分子机制，靶向治疗策略不断取得突破，为患者带来了新的治疗希望。未来，随着相关临床研究的深入和新药物的开发，BRCA基因变异胰腺癌患者的预后有望得到进一步改善。

李明

烟台毓璜顶医院