超越化疗：KRAS突变肺癌的新型治疗路径

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因之一，对传统化疗的响应有限，导致预后较差。本文将深入探讨KRAS突变的生物学机制、流行病学特点，分析化疗的局限性，并重点介绍靶向治疗、免疫治疗和联合治疗的最新进展，展望个性化医疗和精准治疗的潜力。

一、KRAS突变的生物学机制和流行病学特点 KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和增殖调控。KRAS突变导致GTP酶活性丧失，持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。KRAS突变在NSCLC中的发生率约为25%，在肺腺癌中比例更高，与吸烟史密切相关。

二、化疗的局限性 KRAS突变NSCLC对传统化疗的响应较差，中位无进展生存期（PFS）仅约4-6个月，且化疗相关毒副反应较重，影响患者生活质量。此外，化疗不能针对KRAS突变本身，难以实现精准治疗。

三、KRAS靶向治疗的进展 近年来，针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂取得突破性进展，通过共价结合突变KRAS蛋白，抑制其下游信号通路，已在临床试验中显示出较好的疗效和安全性。此外，针对KRAS下游信号通路的药物，如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等也在积极开展临床研究。

四、免疫治疗的进展 免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）已在多个瘤种中取得良好疗效，但在KRAS突变NSCLC中疗效有限。近期研究发现，KRAS突变与肿瘤微环境和免疫逃逸机制密切相关。联合应用免疫检查点抑制剂和KRAS靶向治疗，有望提高疗效，目前正在积极开展相关临床研究。

五、联合治疗的进展 KRAS突变NSCLC的治疗需要多靶点、多途径的综合干预。除了靶向治疗和免疫治疗的联合外，还可以考虑与化疗、抗血管生成治疗等传统治疗手段联合，发挥协同效应。此外，针对不同KRAS突变亚型的精准联合方案也在积极探索中。

六、展望个性化医疗和精准治疗 随着KRAS突变亚型和耐药机制的深入研究，未来有望实现针对不同患者的个性化治疗方案。结合基因检测、液体活检等技术，实时监测疗效和耐药进展，及时调整治疗方案，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的生存获益。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗已进入靶向治疗和免疫治疗时代，联合治疗策略不断优化，为患者带来新的希望。未来，我们期待更多创新药物和精准治疗方案的出现，使KRAS突变NSCLC患者获得更长生存和更好生活质量。

杨春鹿

中国医科大学附属第一医院