精准医疗在KRAS突变肺癌治疗中的潜力与实践

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌驱动因素之一，其发生率约为25%。KRAS突变的发现为NSCLC的分子分型和精准治疗提供了重要依据。本文将从KRAS基因突变的作用机制、流行病学特征、传统化疗局限性、靶向治疗进展、免疫治疗进展及联合治疗策略等方面，探讨精准医疗在KRAS突变肺癌治疗中的潜力与实践。

KRAS基因突变的作用机制

KRAS基因编码的KRAS蛋白是RAS家族的一员，属于GTPase超家族。KRAS蛋白通过与鸟嘌呤核苷酸结合，调节下游信号传导。KRAS突变导致其GTP酶活性下降，GTP结合状态持续激活下游信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖和存活。具体来说，KRAS蛋白在正常状态下能够通过水解GTP为GDP，从而失活；而在突变状态下，KRAS蛋白持续结合GTP，导致下游的RAF-MEK-ERK信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

KRAS突变的流行病学特征

KRAS突变主要发生在肺腺癌患者中，占比约为30%。KRAS突变与吸烟史、肿瘤分期等因素密切相关。吸烟者KRAS突变率约为25-30%，而不吸烟者突变率约为5-10%。此外，KRAS突变与肿瘤分期也有一定关系，晚期NSCLC患者KRAS突变率较高。不同KRAS突变亚型(如G12C、G12D等)的发生率和临床特征存在一定差异。例如，G12C突变在肺腺癌中较为常见，而G12D突变在鳞状细胞癌中较多见。

传统化疗的局限性

KRAS突变肺癌对传统化疗疗效较差，部分原因是KRAS突变激活下游信号通路，导致化疗药物敏感性降低。此外，化疗药物的毒副作用限制了其在老年患者中的应用。KRAS突变患者接受化疗的客观缓解率(ORR)仅为10-20%，中位无进展生存时间(PFS)约为4-6个月。且化疗毒副反应较大，包括骨髓抑制、消化道反应等，限制了其在老年患者中的应用。

靶向治疗进展

近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了突破性进展。如Sotorasib、Adagrasib等KRAS G12C抑制剂已在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。这些药物通过特异性抑制KRAS G12C突变蛋白，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤生长。例如，在Ⅱ期CodeBreaK 100研究中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月，且安全性可控。Adagrasib在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究中也显示出良好的疗效和安全性。此外，针对其他KRAS突变亚型(如G12D、G12V等)的药物也在积极研发中。

免疫治疗进展

KRAS突变肺癌患者对免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1单抗)的疗效较差。KRAS突变被认为是免疫治疗的负向预测标志物。目前，研究者正积极探索KRAS突变肺癌的免疫治疗新策略，如联合免疫检查点抑制剂、靶向治疗药物等。例如，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究中，Adagrasib联合PD-1单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，ORR为43%，中位PFS为8.2个月，显示出联合治疗的潜力。未来，针对KRAS突变肺癌的免疫治疗新策略仍需进一步探索。

联合治疗策略

针对KRAS突变肺癌的异质性，联合治疗策略显示出一定的疗效。如将KRAS抑制剂、MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等药物联合应用，可提高治疗效果。此外，针对不同KRAS突变亚型，选择合适的联合治疗方案也是未来的研究方向。例如，在Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK 101研究中，Sotorasib联合MEK抑制剂治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，ORR为40.4%，中位PFS为8.2个月，显示出联合治疗的疗效。未来，个体化联合治疗方案将是KRAS突变肺癌治疗的重要方向。

总之，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演重要角色。随着精准医疗的不断进步，针对KRAS突变的个体化治疗方案有望为患者带来更优的疗效。未来，深入探索KRAS突变的分子机制，开发新型

袁小帅

上海市肺科医院