KRAS突变非小细胞肺癌：免疫治疗的突破与挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率居高不下，给全球公共卫生带来巨大挑战。在NSCLC中，KRAS基因突变是非小细胞肺癌最常见的基因突变之一，尤其在肺腺癌中占比高达25%。KRAS基因位于12号染色体上，其编码的蛋白是细胞内信号传导途径中的关键分子，控制着细胞的生长、分化和凋亡。KRAS基因突变导致蛋白持续激活，从而使细胞失去正常调控，促使肿瘤的发生和发展。

流行病学研究表明，KRAS突变在不同人群中的分布存在差异，这可能与遗传背景、环境暴露和生活方式有关。例如，吸烟者中的KRAS突变率显著高于非吸烟者。KRAS突变的非小细胞肺癌患者往往预后较差，这部分患者对传统化疗的反应率低，生存期较短。

传统化疗在治疗KRAS突变非小细胞肺癌中存在明显局限性。首先，化疗药物无法选择性地杀死突变细胞，对正常细胞也造成损害，导致严重的副作用，如恶心、脱发、骨髓抑制等。其次，KRAS突变的肿瘤往往对化疗药物产生耐药性，限制了化疗的疗效。此外，化疗药物的剂量限制毒性也限制了其在KRAS突变非小细胞肺癌中的应用。

近年来，靶向治疗和免疫治疗为KRAS突变非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。靶向治疗通过抑制KRAS蛋白的活性或阻断其下游信号传导途径，从而抑制肿瘤的生长。已有多个KRAS抑制剂进入临床试验阶段，部分患者显示出较好的疗效。例如，Sotorasib是一种口服KRAS抑制剂，通过抑制KRAS蛋白的活性，抑制肿瘤的生长。在一项II期临床试验中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到37.1%，中位无进展生存期达到6.8个月。此外，靶向治疗还可以与其他治疗手段联合应用，如与化疗、免疫治疗联合，以提高疗效。

免疫治疗则通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂在部分KRAS突变患者中显示出较好的疗效。例如，PD-1抑制剂Nivolumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到33.3%，中位无进展生存期达到7.2个月。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，部分患者可能出现超进展或免疫相关不良事件。

尽管靶向治疗和免疫治疗为KRAS突变非小细胞肺癌的治疗带来了突破，但仍面临诸多挑战。首先，并非所有患者都对现有的靶向药物敏感，部分患者会出现耐药性。其次，免疫治疗的疗效存在个体差异，部分患者可能无法从免疫治疗中获益。此外，靶向治疗和免疫治疗的副作用也需要引起重视，如肝损伤、肺炎、皮疹等。

总之，KRAS突变非小细胞肺癌的治疗仍面临诸多挑战，但靶向治疗和免疫治疗的进展为这部分患者带来了新的希望。未来的研究需要进一步探索KRAS突变的分子机制，开发新的治疗靶点和药物，同时需要根据患者的基因特征、肿瘤微环境和免疫状态制定个体化的治疗方案，以实现精准治疗，提高疗效，减少副作用，改善患者的生活质量和预后。此外，还需要加强KRAS突变非小细胞肺癌的筛查和早期诊断，以实现早期干预和治疗，提高患者的生存率和生活质量。

曹葛洲

上海电力医院