FGFR信号通路与胆管癌：从分子机制到治疗策略

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率相对较低，但预后较差，对传统化疗和放疗的响应不佳。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中的作用逐渐被认识。本文将从FGFR信号通路的分子机制、FGFR突变胆管癌的诊断、治疗策略以及面临的挑战等方面进行详细阐述。

一、FGFR信号通路的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四个亚型，其信号通路在细胞增殖、分化、迁移和存活等方面发挥重要作用。FGFR信号通路的激活主要依赖于配体（如FGF）与受体结合，诱导受体二聚化和自身磷酸化，进而激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

二、FGFR突变胆管癌的诊断

FGFR突变胆管癌的发病率约为10-20%，主要通过基因检测和影像学检查进行诊断。基因检测主要通过高通量测序技术（如NGS）检测FGFR基因的突变、扩增或融合等异常情况。影像学检查包括超声、CT、MRI等，主要评估肿瘤的位置、大小、侵犯范围和有无远处转移。

三、FGFR突变胆管癌的治疗策略

靶向治疗：针对FGFR信号通路异常激活的胆管癌患者，可采用FGFR抑制剂进行治疗。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等。这些药物通过抑制FGFR的磷酸化和下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

免疫治疗：胆管癌患者中存在一定比例的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者，这部分患者可能从免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）治疗中获益。目前多个免疫治疗药物正在胆管癌中开展临床研究，评估其疗效和安全性。

综合治疗：对于部分FGFR突变胆管癌患者，可采用靶向治疗联合化疗、放疗或免疫治疗的综合治疗策略，以提高疗效和延长生存时间。

四、面临的挑战

耐药问题：FGFR抑制剂治疗过程中可能出现耐药，主要原因包括FGFR基因二次突变、旁路信号通路激活等。针对耐药机制的研究和新药开发是未来的重要方向。

疗效预测标志物缺乏：目前FGFR抑制剂的疗效预测主要依赖于FGFR基因突变状态，但部分FGFR突变患者对FGFR抑制剂治疗无响应。寻找新的疗效预测标志物，如FGFR蛋白表达水平、下游信号通路激活状态等，有助于筛选优势人群，提高治疗有效率。

总之，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR信号通路的治疗策略有望改善FGFR突变胆管癌患者的预后。未来需要进一步深入研究FGFR信号通路的分子机制，开发新的治疗药物和疗效预测标志物，以实现胆管癌的精准治疗。

张聪

北京南郊肿瘤医院