北京大众健康科普促进会
KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的发展中扮演着关键角色，大约25%的NSCLC患者携带KRAS基因突变，其中G12C突变型是最常见的一种。KRAS基因编码的蛋白是细胞内信号传导通路中的一个重要分子，其突变可导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS蛋白作为GTPase酶，调控多种细胞信号通路，包括Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，这些通路在细胞生长、分化和凋亡中发挥着重要作用。KRAS G12C突变导致GTPase活性丧失，使KRAS蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。
近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了显著进展。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们通过与突变KRAS蛋白的G12C位点结合，阻断其与下游信号分子的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究已证实这两种药物在部分KRAS G12C突变NSCLC患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。例如，CodeBreaK 100研究显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达到36%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月；KRYSTAL-1研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，ORR达到43%，PFS为6.5个月。这些研究结果表明，Sotorasib和Adagrasib为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。
除了靶向治疗，免疫治疗也是KRAS突变NSCLC患者治疗的重要方向。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞。一些研究表明，KRAS突变NSCLC患者可能对免疫治疗有较好的响应。例如，CheckMate 227研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗KRAS突变NSCLC患者，与化疗相比，显著延长了总生存期（OS）。此外，联合治疗策略，如将靶向治疗与免疫治疗或化疗相结合，也在探索之中，并展现出一定的治疗潜力。例如，CodeBreaK 101研究显示，Sotorasib联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，ORR达到40%，PFS为8.2个月。
尽管KRAS突变NSCLC的治疗取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。例如，部分患者对靶向治疗产生耐药，限制了疗效的持久性。一些患者可能存在其他共突变，如STK11、KEAP1等，这些共突变可能影响KRAS突变肿瘤对靶向治疗的敏感性。未来的研究将致力于开发更多有效的靶向药物，探索克服耐药的新策略，并实现基于患者个体特征的精准治疗。例如，针对KRAS G12D、G12V等其他突变亚型的靶向药物也在研发中。此外，液体活检等新技术有望实现KRAS突变NSCLC患者的动态监测和个体化治疗。
通过多学科、多手段的综合治疗，我们有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的治疗效果和生存质量。这需要临床医生、基础科研人员和患者共同努力，不断探索新的治疗策略和方法。随着KRAS突变NSCLC研究的深入，我们有理由相信，未来将有更多的治疗选择和希望，为患者带来更好的预后和生活质量。
初钊辉
复旦大学附属华山医院北院
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