KRAS抑制剂：阻断KRAS信号传导的新武器

在肿瘤学领域，KRAS基因突变一直被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致癌因素之一。KRAS基因在肺癌患者中的突变率较高，对患者的预后产生重大影响。KRAS基因编码的蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，其突变导致信号传导异常活化，促进肿瘤细胞的无序增殖。近年来，随着分子生物学技术的进步，针对KRAS基因突变的新型抑制剂的研究取得了突破性进展。

KRAS抑制剂如Sotorasib和Adagrasib的开发，为KRAS突变的非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。这些抑制剂通过直接与KRAS蛋白结合，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。Sotorasib是首个获得FDA批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的治疗药物。其临床试验结果显示，对于既往接受过多种治疗的患者，Sotorasib显示出客观的响应率和良好的耐受性。

Adagrasib也是一种针对KRAS G12C突变的口服抑制剂，其在临床试验中同样显示出对KRAS突变非小细胞肺癌患者的潜在治疗效果。这些药物的开发，标志着KRAS突变肿瘤治疗从“无药可治”进入到了“精准打击”的新时代。

除了单一靶向治疗外，研究者们也在探索KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用，包括化疗、抗血管生成治疗和免疫治疗。联合治疗策略旨在通过不同的机制协同作用，增强治疗效果，克服肿瘤的耐药性，从而为KRAS突变非小细胞肺癌患者提供更全面的治疗方案，改善患者的生存质量和预后。

KRAS抑制剂的出现为KRAS突变非小细胞肺癌的治疗带来了革命性的变革。随着更多研究的深入和新药物的开发，我们有望在未来为患者提供更有效、更安全的治疗选择，进一步改善KRAS突变肺癌患者的治疗结果和生活质量。

KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的发生率约为25%，其中KRAS G12C突变占到3-5%。KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中最常见的KRAS突变类型之一。KRAS G12C突变的发现为KRAS抑制剂的开发提供了重要依据。KRAS G12C突变的KRAS蛋白结构域中存在一个特殊的“口袋”，可以被KRAS抑制剂所靶向。Sotorasib和Adagrasib正是针对KRAS G12C突变的“口袋”进行设计的。

KRAS抑制剂的临床研究显示，其抗肿瘤效果与传统化疗药物相比具有明显优势。KRAS抑制剂的客观响应率可以达到30-40%，而传统化疗药物的客观响应率仅为5-10%。此外，KRAS抑制剂的耐受性也优于传统化疗药物，常见的不良反应包括腹泻、肝功能异常等，大多数患者可以耐受。

KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用在理论上具有可行性。KRAS抑制剂可以阻断KRAS蛋白下游的RAF-MEK-ERK信号通路，而化疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等手段可以通过其他信号通路发挥作用。联合应用可以提高治疗效果，克服肿瘤耐药性。目前，多项临床研究正在探索KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用。

KRAS抑制剂的研究进展为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路和选择。随着更多KRAS抑制剂的上市和新药物的开发，KRAS突变非小细胞肺癌患者的治疗前景将更加光明。同时，KRAS抑制剂的研究也为其他KRAS突变肿瘤的治疗提供了借鉴和启示。未来，我们期待KRAS抑制剂能够为更多KRAS突变肿瘤患者带来希望。

综上所述，KRAS抑制剂的研究进展为非小细胞肺癌的治疗带来了革命性的变革。KRAS抑制剂的开发为KRAS突变非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择，其抗肿瘤效果和耐受性均优于传统化疗药物。同时，KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用也显示出良好的应用前景。随着更多KRAS抑制剂的上市和新药物的开发，KRAS突变非小细胞肺癌患者的治疗结果和生活质量有望得到进一步改善。KRAS抑制剂的研究也为其他KRAS突变肿瘤的治疗提供了借鉴和启示，未来有望为更多KRAS突变肿瘤患者带来希望。

徐东圣

上海市肺科医院