FGFR突变：胆管癌生存期延长的新希望

胆管癌是一种较为罕见但致命的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为胆管癌的诊断、预后评估及治疗提供了新的视角。

一、FGFR突变在胆管癌中的发生及机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FGFR1-4四种亚型。FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，主要包括基因融合、点突变和扩增等类型。FGFR突变可通过激活下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移，从而加速胆管癌的进展。

二、FGFR突变的临床意义

诊断：FGFR突变可作为胆管癌的分子标志物之一，有助于胆管癌的早期诊断和鉴别诊断。FGFR突变阳性患者具有特殊的临床表现和影像学特征，如胆管壁增厚、管腔狭窄等。

预后评估：FGFR突变与胆管癌的预后密切相关。研究发现，FGFR突变阳性患者预后较差，肿瘤分期更高、肿瘤负荷更大。FGFR突变可作为胆管癌预后不良的独立预测因素。

治疗选择：FGFR突变为胆管癌的靶向治疗提供了可能。FGFR抑制剂可特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活，从而发挥抗肿瘤作用。

三、FGFR抑制剂在胆管癌中的应用

Pemigatinib是一种口服的FGFR1-3选择性小分子抑制剂，通过竞争性结合ATP位点，阻断FGFR激酶的活化，抑制肿瘤细胞增殖。临床研究显示，Pemigatinib单药治疗FGFR突变阳性胆管癌患者，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存期可达6-9个月，显著延长患者生存期。2020年，Pemigatinib获FDA批准上市，成为首个胆管癌靶向治疗药物。

四、FGFR突变检测及耐药机制

FGFR突变检测是指导胆管癌靶向治疗的关键。目前，FGFR突变检测主要采用基于DNA的二代测序技术，包括杂交捕获和PCR扩增等方法。FGFR突变阳性患者可从FGFR抑制剂治疗中获益，但仍有部分患者出现原发耐药或继发耐药。研究发现，FGFR基因二次突变、旁路信号通路激活及表型可塑性等是FGFR抑制剂耐药的主要机制。

总之，FGFR突变在胆管癌中的发生机制、临床意义及靶向治疗研究不断进展，为胆管癌的精准治疗提供了新的希望。深入研究FGFR突变的分子机制，优化FGFR突变检测方法，探索克服耐药的新策略，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存获益。

陈思宇

肇庆市高要区人民医院