FGFR突变与胆管癌：靶向治疗的新方向

胆管癌是一种恶性程度高、预后差的肿瘤，近年来研究发现，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）的异常激活在胆管癌的发生和发展中扮演着重要角色。FGFR基因融合、点突变和扩增等异常激活形式，通过激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。本篇文章将详细介绍FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制，以及靶向治疗在胆管癌治疗中的新进展。

一、FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型。正常情况下，FGFR通过与配体结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化和迁移等生理过程。但在胆管癌中，FGFR基因发生异常激活，包括基因融合、点突变和扩增等形式。

FGFR基因融合：FGFR基因与其它基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR持续激活。研究表明，FGFR基因融合在胆管癌中的发生率约为10-20%，是胆管癌中最常见的FGFR异常激活形式。

FGFR基因点突变：FGFR基因发生点突变，导致FGFR结构域发生改变，使FGFR持续激活。研究发现，FGFR2和FGFR3基因的点突变在胆管癌中较为常见。

FGFR基因扩增：FGFR基因发生扩增，导致FGFR蛋白表达量增加，使FGFR持续激活。FGFR基因扩增在胆管癌中的发生率约为5-10%。

FGFR异常激活后，激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。因此，FGFR异常激活是胆管癌发生发展的重要驱动因素。

二、FGFR突变胆管癌的诊断

FGFR突变胆管癌的诊断主要依靠病理诊断和分子诊断。

病理诊断：通过手术或穿刺活检获取肿瘤组织，进行病理学检查，明确胆管癌的诊断。同时，病理学检查还可以评估肿瘤的分化程度、侵犯范围等，为后续治疗提供依据。

分子诊断：通过基因测序等分子生物学技术，检测FGFR基因的融合、突变和扩增等异常激活形式，明确FGFR突变胆管癌的分子分型。分子诊断有助于指导靶向治疗和预测疗效。

三、FGFR突变胆管癌的治疗

目前FGFR突变胆管癌的治疗策略主要包括靶向治疗、化疗、免疫治疗和综合治疗等。

靶向治疗：针对FGFR异常激活的分子机制，开发FGFR抑制剂，阻断FGFR下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多个FGFR抑制剂在胆管癌中显示出较好的疗效，如Pemigatinib、Infigratinib等。靶向治疗具有疗效确切、毒副反应较小等优点，是FGFR突变胆管癌治疗的重要手段。

化疗：对于FGFR突变胆管癌，常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂等。化疗可以抑制肿瘤细胞的增殖，缓解症状，改善生活质量。但化疗的毒副反应较大，需要权衡利弊。

免疫治疗：通过激活机体的免疫系统，杀伤肿瘤细胞。目前已有多个免疫治疗药物在胆管癌中显示出较好的疗效，如PD-1/PD-L1抑制剂等。免疫治疗具有疗效持久、毒副反应较小等优点，是胆管癌治疗的新选择。

综合治疗：根据患者的具体情况，综合运用靶向治疗、化疗、免疫治疗等多种治疗手段，制定个体化治疗方案，以提高疗效和患者生存期。

总之，FGFR异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。FGFR突变胆管癌的诊断主要依靠病理诊断和分子诊断。靶向治疗、化疗、免疫治疗和综合治疗等治疗策略，可以提高FGFR突变胆管癌的疗效和患者生存期。随着对胆管癌分子机制的深入研究，FGFR靶向治疗有望成为胆管癌治疗的新方向。

张莎莉

益阳市中医医院