非小细胞肺癌中的KRAS突变：耐药性形成与克服策略

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。近年来，随着分子生物学技术的发展，对肿瘤分子机制的研究不断深入，其中KRAS基因突变在NSCLC中的作用逐渐被认识。KRAS基因是RAS家族成员之一，与肿瘤的发生、发展密切相关。KRAS基因突变在NSCLC中的发生率高达25-30%，特别是在吸烟者中更为常见。KRAS突变激活后，可促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移，导致肿瘤的恶性进展。更重要的是，KRAS突变还与肿瘤的耐药性密切相关。KRAS突变的肿瘤细胞可通过激活下游信号通路，导致对化疗、靶向治疗等多种治疗手段产生耐药，是NSCLC治疗的重要障碍。

针对KRAS突变的治疗一直是肿瘤研究的热点和难点。近年来，随着新型KRAS抑制剂的研发，为KRAS突变阳性NSCLC的治疗带来了新希望。KRAS抑制剂可通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。多项临床研究已证实，KRAS抑制剂单药或联合其他治疗，可显著改善KRAS突变NSCLC患者的预后。

免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重大突破。研究发现，KRAS突变的NSCLC患者对免疫治疗可能更为敏感。KRAS突变可导致肿瘤微环境的免疫逃逸，而免疫治疗可通过激活免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤作用。因此，KRAS抑制剂联合免疫治疗的策略，有望为KRAS突变NSCLC患者带来更好的治疗疗效。

总之，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展和耐药性中扮演重要角色。针对KRAS突变的治疗策略，特别是新型KRAS抑制剂和免疫治疗的联合应用，有望突破KRAS突变NSCLC的治疗瓶颈，为患者带来新的治疗希望。随着更多临床研究的开展，相信KRAS突变NSCLC的个体化治疗将不断取得新的进展。

KRAS基因突变对NSCLC的影响不仅限于促进肿瘤生长和耐药性。KRAS突变还可能导致肿瘤微环境的改变，影响肿瘤的侵袭和转移。研究表明，KRAS突变的肿瘤细胞可分泌多种细胞因子和生长因子，促进肿瘤血管生成和淋巴管生成，从而增加肿瘤的侵袭和转移能力。此外，KRAS突变还可影响肿瘤细胞的代谢途径，导致肿瘤细胞对能量和营养物质的需求增加，进一步促进肿瘤生长。

KRAS抑制剂的研发和应用，为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的思路。新型KRAS抑制剂可有效抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。临床研究显示，KRAS抑制剂单药或联合其他治疗，可显著改善KRAS突变NSCLC患者的预后。此外，KRAS抑制剂还可与其他靶向治疗药物联合应用，进一步增强治疗效果。

免疫治疗在KRAS突变NSCLC的治疗中也显示出巨大潜力。研究发现，KRAS突变的肿瘤细胞可通过多种机制诱导免疫逃逸，导致免疫治疗效果受限。然而，KRAS抑制剂的应用可逆转免疫逃逸，增强免疫治疗的疗效。KRAS抑制剂联合免疫治疗的策略，有望为KRAS突变NSCLC患者带来更好的治疗结果。

综上所述，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展、耐药性、侵袭转移等方面发挥重要作用。针对KRAS突变的治疗策略，特别是新型KRAS抑制剂和免疫治疗的联合应用，有望突破KRAS突变NSCLC的治疗瓶颈，为患者带来新的治疗希望。随着更多临床研究的开展和新型治疗药物的研发，相信KRAS突变NSCLC的个体化治疗将不断取得新的进展，为患者带来更好的治疗效果和生存获益。

覃涛

中山大学孙逸仙纪念医院