RET突变肺癌的病理学基础与治疗策略

根据全球癌症统计数据，肺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一。在众多肺癌亚型中，RET突变肺癌因其独特的分子生物学特性而备受关注。本文旨在探讨RET突变肺癌的病理学基础及其治疗策略。

RET突变肺癌的病理学基础

RET突变肺癌是一种罕见但具有明确分子特征的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型。RET基因位于染色体10q11.2，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和存活等过程。在RET突变肺癌中，RET基因的异常激活主要是由于基因融合所致。基因融合是指两个或多个基因的部分序列在DNA水平上发生重组，形成新的融合基因，进而产生异常的蛋白产物。在RET突变肺癌中，最常见的融合伴侣包括KIF5B、CCDC6和NCOA4等。

基因融合导致RET蛋白的持续激活，进而激活下游的信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，最终导致肿瘤细胞的增殖和存活。此外，RET突变肺癌还常伴有其他基因的突变，如TP53、KRAS、STK11和KEAP1等，这些基因的突变可能与肿瘤的侵袭性、耐药性和预后不良相关。

RET突变肺癌的临床表现

RET突变肺癌的临床表现与非小细胞肺癌相似，早期症状不明显，随着肿瘤的进展，患者可能出现持续咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等症状。部分患者还可能出现体重下降、乏力等全身症状。由于早期症状缺乏特异性，RET突变肺癌的诊断往往较为困难，需要结合影像学检查（如胸部CT、PET-CT等）和组织学检查（如经皮肺穿刺活检、支气管镜活检等）。

RET突变肺癌的分子诊断

分子诊断是RET突变肺癌诊断的关键。目前，RET基因融合的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和下一代测序（NGS）等。FISH和RT-PCR方法具有较高的特异性和敏感性，但检测范围有限，主要针对已知的融合伴侣。NGS方法具有较高的检测范围和灵敏度，可以检测已知和未知的融合伴侣，但成本较高，对样本质量要求较高。

RET突变肺癌的治疗策略

手术切除：对于早期RET突变肺癌患者，手术切除是首选治疗方法，包括肺叶切除术和肺段切除术等。手术切除可以显著提高患者的5年生存率。

靶向治疗：针对RET基因融合的靶向治疗是RET突变肺癌治疗的重要进展。目前已有多种RET靶向抑制剂获批上市，如selpercatinib和pralsetinib等。这些药物通过抑制RET蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。靶向治疗有效改善了RET突变肺癌患者的预后，但部分患者可能出现耐药现象，需要进一步研究新的治疗策略。

免疫治疗：免疫治疗是近年来肺癌治疗的重要突破。对于RET突变肺癌患者，免疫治疗的效果尚不明确，需要进一步的研究和探索。部分研究表明，RET突变肺癌患者可能对免疫治疗不敏感，这可能与肿瘤微环境中的免疫抑制因素有关。

综合治疗：对于晚期RET突变肺癌患者，综合治疗是重要的治疗策略。综合治疗包括靶向治疗、化疗、放疗、免疫治疗等多种治疗手段的联合应用。综合治疗可以进一步提高治疗效果，延长患者的生存时间。

总之，RET突变肺癌是一种罕见但具有明确分子特征的肺癌亚型。随着分子诊断技术的进步和靶向治疗药物的研发，RET突变肺癌患者的预后得到了显著改善。未来，我们需要进一步研究RET突变肺癌的分子机制，探索新的治疗策略，以期为RET突变肺癌患者提供更有效的治疗手段。

邢士超

余姚市人民医院城东院区