KRAS突变与非小细胞肺癌：最新治疗进展综述

非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其中，KRAS突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关。本文旨在综述KRAS突变在NSCLC中的流行病学特点、病理机制及最新治疗进展。

KRAS突变的流行病学特点

KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和细胞增殖调控。KRAS突变主要发生在12号密码子（KRAS G12X）和13号密码子（KRAS G13X），其中KRAS G12C突变是研究最多的一种。在NSCLC患者中，KRAS突变的发生率约为25%，与吸烟史密切相关。研究表明，KRAS突变型NSCLC患者预后较差，5年生存率显著低于野生型KRAS患者。

KRAS突变的病理机制

KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸和化疗耐药性相关。这些病理机制共同促进了NSCLC的发生和发展。

KRAS突变型NSCLC的治疗进展

传统化疗

KRAS突变型NSCLC对传统化疗反应较差，预后不佳。然而，部分患者仍可从化疗中获益，特别是那些肿瘤负荷较低、身体状况较好的患者。常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇和吉西他滨等。

新型KRAS抑制剂

近年来，针对KRAS突变的新型抑制剂研发取得了重要进展。这些抑制剂通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多个KRAS抑制剂进入临床研究阶段，如AMG 510、MRTX849和JNJ-746等。初步研究结果显示，这些药物在部分KRAS G12C突变患者中显示出良好的疗效和安全性。

免疫治疗

免疫治疗通过激活或增强机体免疫系统，识别和清除肿瘤细胞。KRAS突变型NSCLC患者通常具有较高的肿瘤突变负荷和免疫抑制性微环境，这使得免疫治疗成为潜在的治疗选择。目前，已有多项研究探索免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单克隆抗体）在KRAS突变型NSCLC中的应用。部分研究显示，免疫治疗可提高KRAS突变型NSCLC患者的客观缓解率和生存期，但总体疗效仍有限。

联合治疗策略

鉴于单一治疗手段的疗效有限，联合治疗策略成为KRAS突变型NSCLC的重要研究方向。联合治疗主要包括KRAS抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗或化疗的联合。初步研究结果显示，联合治疗可提高KRAS突变型NSCLC患者的疗效和生存获益。未来研究将进一步探索最优的联合治疗方案。

总之，KRAS突变在NSCLC的发生、发展和治疗中发挥着重要作用。虽然KRAS突变型NSCLC的治疗仍面临诸多挑战，但新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗希望。未来研究将进一步优化治疗方案，提高KRAS突变型NSCLC患者的疗效和生存获益。

王丽

上海市肺科医院