KRAS突变与化疗药物抗药性：肺腺癌治疗中的新挑战

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肺腺癌(Lung Adenocarcinoma)是肺癌中最常见的亚型，其治疗策略随着分子生物学的深入研究而不断更新。近年来，基因突变在肺癌治疗中的重要性日益凸显，尤其是KRAS基因突变对肺腺癌治疗的影响备受关注。

KRAS基因突变与肺腺癌

KRAS基因是RAS基因家族中的一员，位于人类染色体12p12.1上，编码的蛋白质是一种小分子GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导和细胞增殖、分化等过程。KRAS基因突变通常导致其编码的蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。在肺腺癌患者中，KRAS突变是最常见的驱动基因突变之一，尤其在吸烟者群体中更为常见。

KRAS突变与抗药性

KRAS基因突变与多种化疗药物的抗药性相关。具体来说，KRAS突变的肺腺癌细胞对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的反应较差，这是因为KRAS突变细胞的信号传导途径相对独立于EGFR。此外，KRAS突变还与多种化疗药物的抗药性相关，包括铂类药物、紫杉醇和吉西他滨等。这些抗药性的存在，使得KRAS突变的肺腺癌患者面临更大的治疗挑战。

抗药性机制

KRAS突变细胞的抗药性机制复杂多样，包括但不限于： 1.

信号传导途径的激活

：KRAS突变导致下游信号途径如MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR的持续激活，这些途径与细胞增殖、生存和抗药性密切相关。 2.

药物外排泵的过表达

：某些KRAS突变细胞可能过表达药物外排泵，如P-糖蛋白(P-gp)，导致化疗药物在细胞内的积累减少，从而降低药物的疗效。 3.

DNA修复机制的激活

：KRAS突变细胞可能激活DNA修复机制，如核苷酸切除修复(NER)和同源重组修复(HRR)，这些机制有助于修复化疗药物引起的DNA损伤，从而降低药物的杀伤效果。

个性化治疗策略

鉴于KRAS突变对肺腺癌治疗的影响，个性化治疗策略显得尤为重要。针对KRAS突变的肺腺癌患者，可能需要： 1.

靶向治疗

：针对KRAS突变的特异性抑制剂正在研发中，如针对KRAS G12C突变的抑制剂，这些药物有望成为治疗KRAS突变肺腺癌的新选择。 2.

联合治疗

：联合使用不同作用机制的药物，如结合EGFR抑制剂和MEK抑制剂，可能提高治疗效果。 3.

免疫治疗

：免疫检查点抑制剂在某些KRAS突变的肺腺癌患者中显示出一定的疗效，尤其是在PD-L1高表达的患者中。

结语

KRAS突变在肺腺癌的发生和治疗中扮演着重要角色，其导致的抗药性问题为肺腺癌的治疗带来了新的挑战。随着对KRAS突变机制的深入理解和新药的研发，我们有望为KRAS突变的肺腺癌患者提供更有效的治疗策略。同时，针对KRAS突变的个体化治疗策略将是未来研究和治疗的重要方向。

徐天蔚

南京市第一医院