慢性淋巴细胞白血病：基因异常与免疫微环境的双重影响

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多个层面的异常。本文将深入探讨CLL中基因异常和免疫微环境的影响，揭示这两种因素如何共同作用，导致疾病的发生和发展。

首先，基因层面的异常在CLL的发病中扮演着关键角色。染色体异常是CLL的常见特征，这些异常导致基因功能失常，影响细胞的正常发育和分化。例如，某些染色体易位可能导致原癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而促进白血病细胞的增殖和存活。此外，基因突变也可能导致信号传导通路的异常激活，进一步促进疾病的进展。研究表明，TP53基因突变与CLL的预后不良密切相关，而NOTCH1基因突变则与疾病的侵袭性有关。除了染色体异常和基因突变外，表观遗传学改变也在CLL的发生中发挥作用，包括DNA甲基化和组蛋白修饰异常，这些改变可能影响基因表达，导致细胞功能失常。

免疫微环境的影响同样不容忽视。在CLL患者中，免疫抑制细胞和细胞因子的存在会影响正常的免疫监控，使得白血病细胞逃避免疫清除。这些免疫抑制因素包括调节性T细胞（Tregs）和骨髓衍生抑制细胞（MDSCs），它们通过分泌免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10），削弱免疫效应细胞的功能。此外，CLL细胞还能通过与Tregs的直接相互作用，进一步抑制免疫反应。这些免疫逃逸机制使得CLL细胞在体内持续存在和增殖。除了免疫抑制细胞外，CLL微环境中还存在一些免疫促进因素，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6），它们可能通过促进白血病细胞的增殖和存活，加重疾病的进展。

信号传导异常也是CLL发病机制中的一个重要环节。B细胞受体（BCR）和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号通路的异常激活，促进了白血病细胞的存活和增殖。这些信号通路的激活导致抗凋亡蛋白如Bcl-2的高表达，同时减弱凋亡信号，使得白血病细胞过度存活。研究表明，PI3Kδ基因突变是CLL中最常见的遗传异常，与疾病的进展和治疗耐药性密切相关。除了BCR和PI3K-AKT信号通路外，核因子κB（NF-κB）信号通路也在CLL的发生中发挥作用，其激活可促进白血病细胞的存活和增殖，导致疾病的进展。

细胞凋亡的紊乱也是CLL发病的一个关键因素。在CLL中，抗凋亡蛋白的高表达和凋亡信号的减弱，导致白血病细胞逃避正常的凋亡过程，从而在体内累积，形成肿瘤。这些凋亡失衡可能与多种因素有关，包括Bcl-2家族蛋白的表达异常、线粒体功能障碍以及凋亡信号通路的激活障碍。此外，CLL细胞的自噬功能也可能受到影响，自噬功能障碍可能通过影响细胞代谢和能量供应，进一步加剧疾病的进展。

综上所述，慢性淋巴细胞白血病的发病机制涉及基因异常和免疫微环境的双重影响。染色体异常和基因突变导致细胞功能失常，免疫抑制细胞和细胞因子削弱免疫监控，信号传导通路异常激活促进细胞存活和增殖，而抗凋亡蛋白高表达和凋亡信号减弱导致细胞过度存活。这些因素共同作用，导致CLL的发生和发展，为疾病的诊断和治疗提供了重要的理论依据。了解CLL的发病机制对于开发新的治疗策略至关重要，包括针对特定基因突变和信号通路的靶向治疗，以及调节免疫微环境以增强免疫监视。随着对CLL发病机制的深入研究，我们有望为患者提供更有效、个体化的治疗选择。未来，结合基因组学、表观遗传学和免疫组学等多组学技术，将有助于揭示CLL发病机制的更多细节，为疾病的精准治疗提供更有力的支持。

吴文俊

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区