RET突变与甲状腺髓样癌：从基因到临床治疗的桥梁

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）是一种较为罕见的甲状腺肿瘤，占所有甲状腺癌的约5%。近年来，随着分子生物学研究的深入，人们发现RET基因突变在MTC的发生和发展中扮演着至关重要的角色。本文将从RET基因突变的分子机制、基因检测的重要性以及RET抑制剂和免疫治疗在MTC治疗中的应用等方面进行详细阐述。

RET基因突变与甲状腺髓样癌

RET基因位于人类第10号染色体上，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶（RTKs），在多种细胞信号传导过程中发挥重要作用。正常情况下，RET受体与配体结合后，会通过磷酸化激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，从而调节细胞的生长、分化和存活。然而，当RET基因发生突变时，会导致信号传导异常，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

研究表明，大约90%以上的家族性甲状腺髓样癌患者和50%的散发性甲状腺髓样癌患者存在RET基因突变。其中，最常见的突变类型为RET基因的M918T和V804M位点突变。这些突变会导致RET受体在没有配体结合的情况下持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。因此，RET基因突变被认为是甲状腺髓样癌的关键分子标志。

基因检测在甲状腺髓样癌诊治中的重要性

确诊和风险评估：对于有甲状腺髓样癌家族史的患者，通过检测RET基因突变有助于确诊和评估患病风险。一旦发现RET基因突变，应密切监测甲状腺结节的变化，并定期进行甲状腺功能检测。

指导治疗决策：对于已经确诊的甲状腺髓样癌患者，检测RET基因突变有助于指导个体化治疗方案的选择。例如，对于携带RET基因突变的患者，可以考虑应用靶向RET抑制剂进行治疗。

预测预后：RET基因突变的类型和突变负荷与甲状腺髓样癌的预后密切相关。携带RET基因突变的患者往往预后较差，需要更加积极的治疗和密切随访。

RET抑制剂和免疫治疗在甲状腺髓样癌中的应用

RET抑制剂：近年来，针对RET基因突变的靶向治疗取得了显著进展。目前，已有多种RET抑制剂获批上市，如卡博替尼（cabozantinib）和凡德替尼（vandetanib）。这些药物能够特异性地抑制RET受体的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究证实，对于携带RET基因突变的甲状腺髓样癌患者，应用RET抑制剂能够显著改善预后。

免疫治疗：免疫治疗通过激活机体的免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗在多种实体瘤中取得了良好疗效。对于甲状腺髓样癌患者，免疫治疗也显示出一定的疗效。然而，目前免疫治疗在甲状腺髓样癌中的应用仍处于探索阶段，需要进一步的临床研究来评估其疗效和安全性。

总之，RET基因突变是甲状腺髓样癌的关键分子标志，基因检测对于诊断、风险评估和治疗决策具有重要意义。靶向RET抑制剂和免疫治疗为甲状腺髓样癌患者带来了新的治疗选择。未来，随着分子生物学研究的深入和新药的不断研发，甲状腺髓样癌的诊治将更加精准和个体化。

王磊

北大医疗鲁中医院