KRAS基因突变：肺癌治疗的新靶点和挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。在NSCLC中，KRAS基因突变是一个重要且常见的分子标志物，其发生率约为25%至30%。KRAS基因位于人类12号染色体上，编码一种GTP结合蛋白。在正常生理状态下，KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合和解离来调节细胞内的信号传导。当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白的结构发生改变，导致其持续处于活化状态，从而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

KRAS基因突变对NSCLC的预后具有重要影响。研究发现，KRAS突变的NSCLC患者往往具有更高的肿瘤复发风险和更短的无病生存期。此外，KRAS突变还与肿瘤对化疗和靶向治疗的不敏感性有关，导致这部分患者的治疗选择有限，预后较差。

KRAS突变NSCLC的治疗一直是肿瘤学领域的难题。由于KRAS蛋白缺乏明确的结合口袋，传统的小分子抑制剂难以直接靶向KRAS蛋白，限制了治疗手段。然而，随着研究的深入，科学家们发现了KRAS蛋白与其他蛋白相互作用的关键位点，为开发新型KRAS抑制剂提供了可能。Sotorasib是一种新型KRAS G12C抑制剂，通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其与GTP的结合，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤生长。Sotorasib的问世为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。

除了直接靶向KRAS蛋白外，免疫检查点抑制剂也在KRAS突变NSCLC的治疗中显示出良好的疗效。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫抑制信号，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。研究发现，KRAS突变NSCLC患者往往具有较高的肿瘤突变负荷和新抗原表达，这可能使这部分患者对免疫检查点抑制剂治疗更为敏感。

未来KRAS突变NSCLC的治疗将朝着以下方向发展：

深入探索KRAS突变的分子机制，开发更多新型KRAS抑制剂。随着对KRAS蛋白结构和功能认识的不断深入，未来有望开发出更多高选择性、高亲和力的KRAS抑制剂，为KRAS突变NSCLC患者提供更多治疗选择。

优化免疫治疗策略，探索KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用。KRAS抑制剂可能通过降低肿瘤免疫抑制微环境，增强免疫细胞的浸润和杀伤作用。将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，有望发挥协同增效作用，进一步提高KRAS突变NSCLC的治疗效果。

个体化精准治疗。通过基因检测等手段，筛选出KRAS突变NSCLC患者中对KRAS抑制剂和免疫检查点抑制剂敏感的亚群，为这部分患者提供个体化、精准化的治疗方案。

总之，KRAS基因突变NSCLC的治疗正迎来新的机遇。随着新药物的开发和治疗策略的优化，KRAS突变NSCLC患者的生活质量和预后有望得到显著改善。这需要科研人员、临床医生和患者的共同努力，不断探索更有效的治疗手段，为患者带来更好的生存结果。

刁建东

吉林大学中日联谊医院中心院区