KRAS基因突变与肺癌：从机制到治疗

肺癌作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其复杂性和治疗难度一直是医学研究的重点。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总病例的大多数，而在NSCLC中，KRAS基因突变是常见的驱动因素之一。本文将深入探讨KRAS基因突变在肺癌中的作用机制、流行病学特征及其治疗进展，为患者和医疗工作者提供更全面的科学信息。

KRAS基因及其突变

KRAS基因编码一种小分子量GTPase（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），它是细胞内信号传导途径中的关键分子，主要参与调节细胞增殖、分化和存活等过程。正常情况下，KRAS蛋白在活性GTP结合状态与非活性GDP结合状态之间循环，以响应细胞外信号。然而，KRAS基因突变导致该蛋白持续处于活性GTP结合状态，从而促进肿瘤细胞的持续增殖和存活。在NSCLC中，KRAS基因突变通常表现为点突变，其中G12C、G12D和G12V是最常见突变类型。

流行病学特征

KRAS突变在NSCLC患者中的发生率约为20-25%，特别是在肺腺癌中更为常见，占比可达30-40%。流行病学研究表明，KRAS突变与吸烟史密切相关，大约75-90%的KRAS突变肺癌患者有长期吸烟史。KRAS突变肺癌患者的预后通常较差，5年生存率显著低于野生型KRAS肺癌患者，这可能与KRAS突变导致的肿瘤高度异质性和对传统治疗抵抗性有关。

KRAS突变肺癌的治疗进展

靶向治疗

针对KRAS G12C突变的口服抑制剂是近年来研究的热点。这些抑制剂能特异性地结合到KRAS G12C突变蛋白的GDP结合位点，阻止其转换成GTP结合状态，从而阻断与下游信号蛋白如RAF、MEK和ERK的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖。临床研究表明，这些KRAS G12C抑制剂能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

联合治疗

由于KRAS突变激活下游的MAPK/ERK信号通路，因此联合应用MEK抑制剂和KRAS抑制剂是一种有效的治疗策略。这种联合治疗可以更有效地抑制肿瘤细胞的生长，提高治疗效果。此外，KRAS突变肺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应较差，但联合KRAS抑制剂后，免疫治疗的疗效有所提高，这可能与KRAS抑制剂改变肿瘤微环境有关。

个体化治疗

鉴于KRAS突变肺癌患者的肿瘤异质性较高，不同患者的突变类型和肿瘤微环境存在差异，因此基于KRAS突变的个体化治疗显得尤为重要。个体化治疗包括针对特定突变类型的靶向治疗和联合治疗，有望进一步提高治疗效果和生存预后。例如，针对KRAS G12D突变的药物研究也在进行中，这为KRAS G12D突变患者提供了新的治疗希望。

总结

KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，其持续激活的蛋白促进肿瘤细胞的增殖。随着对KRAS突变肺癌机制的深入认识，靶向治疗和联合治疗策略为KRAS突变肺癌患者的治疗带来新希望。未来，个体化治疗和新药研发将进一步改善KRAS突变肺癌患者的预后。通过精准医疗和个性化治疗方案，我们有望为患者提供更有效的治疗方案，提高生存率和生活质量。同时，这也强调了早期诊断和基因检测的重要性，以便为患者提供最合适的治疗选择。

刘继彦

四川大学华西医院