FGFR突变胆管癌的联合治疗：化疗与免疫治疗的新探索

胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）基因突变在胆管癌的发病机制中扮演着重要角色，尤其是FGFR2基因融合的发生率约为10%-20%，为胆管癌的治疗提供了新的治疗靶点。

FGFR基因突变与胆管癌的发展密切相关。FGFR家族由四种受体组成，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。这些受体通过与FGF配体结合，激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，从而促进细胞增殖、存活和转移。在胆管癌中，FGFR基因突变主要表现为基因融合、点突变和扩增，其中FGFR2基因融合的发生频率最高。

靶向治疗在FGFR突变胆管癌的治疗中显示出显著的疗效。一些针对FGFR的口服小分子抑制剂，如厄达替尼、佩米替尼和英尼帕尼等，通过抑制FGFR的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究证实，FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变胆管癌患者，可以显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，FGFR抑制剂联合化疗或免疫治疗，可以进一步提高疗效，为胆管癌患者带来更大的生存获益。

联合化疗是FGFR突变胆管癌治疗的重要方向。化疗是胆管癌治疗的主要手段之一，常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂和奥沙利铂等。FGFR抑制剂联合化疗可以发挥协同作用，一方面抑制FGFR的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活；另一方面增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。一些临床研究证实，FGFR抑制剂联合化疗治疗FGFR突变胆管癌患者，可以显著提高客观反应率（ORR）和PFS，改善患者的预后。

联合免疫治疗也是FGFR突变胆管癌治疗的有前景的治疗策略。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别和杀伤肿瘤细胞。一些研究表明，FGFR突变胆管癌患者对免疫治疗具有一定的敏感性。FGFR抑制剂联合免疫治疗可以发挥协同作用，一方面抑制FGFR的活性，阻断肿瘤细胞的免疫逃逸；另一方面增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。一些临床研究证实，FGFR抑制剂联合免疫治疗治疗FGFR突变胆管癌患者，可以显著提高ORR和PFS，改善患者的预后。

个体化治疗方案是FGFR突变胆管癌治疗的重要方向。FGFR突变胆管癌患者的FGFR突变类型和突变负荷存在异质性，因此需要根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。一些研究表明，FGFR抑制剂联合化疗或免疫治疗的疗效与患者的FGFR突变类型和突变负荷密切相关。此外，FGFR抑制剂的剂量和给药方案也需要根据患者的耐受性和疗效进行个体化调整。个体化治疗方案有望为FGFR突变胆管癌患者带来更大的生存获益。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发病机制中发挥着重要作用，为胆管癌的治疗提供了新的靶点。FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变胆管癌患者已经显示出显著的疗效，联合化疗或免疫治疗可以进一步提高疗效，个体化治疗方案有望为FGFR突变胆管癌患者带来更大的生存获益。随着对FGFR突变胆管癌发病机制的深入研究和新药的不断研发，相信未来FGFR突变胆管癌患者的预后将得到进一步改善。

虞永峰

上海市胸科医院