精准医疗在KRAS突变肺癌治疗中的应用：挑战与新机遇

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌驱动基因之一，其对肿瘤的发生和发展具有重要作用。KRAS突变不仅影响肿瘤细胞的信号传导和增殖，还与疾病的预后不良和治疗抵抗性密切相关。据估计，约25%的NSCLC患者携带KRAS突变，其中以KRAS G12C突变最为常见。KRAS突变的流行病学研究显示，吸烟者和非吸烟者中KRAS突变的发生率存在差异，提示不同人群可能需要不同的治疗策略。

KRAS基因突变在NSCLC中的流行病学研究具有重要意义。研究发现，吸烟者中KRAS突变的发生率显著高于非吸烟者，这可能与吸烟诱导的DNA损伤和突变积累有关。此外，KRAS突变与NSCLC的组织学类型也存在关联，KRAS突变更常见于肺腺癌患者。这些流行病学数据为KRAS突变NSCLC的精准治疗提供了重要参考依据。

传统化疗在KRAS突变NSCLC治疗中的效果有限，主要原因是KRAS蛋白难以被直接抑制，且缺乏有效的预测疗效的生物标志物。近年来，随着对KRAS突变机制的深入认识，靶向治疗、免疫治疗及联合治疗策略为KRAS突变NSCLC的治疗带来了新的希望。

在靶向治疗方面，KRAS G12C抑制剂的研发取得了突破性进展。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续激活，进而驱动肿瘤细胞增殖。KRAS G12C抑制剂通过特异性结合突变KRAS蛋白，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤生长。部分KRAS G12C抑制剂已进入临床试验阶段，显示出较好的疗效和安全性。例如，Sotorasib（AMG 510）是一种口服KRAS G12C抑制剂，在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者客观缓解率达到36%，疾病控制率高达90%。这些研究结果为KRAS突变NSCLC的靶向治疗提供了有力证据。

免疫治疗方面，一些研究提示KRAS突变与免疫逃逸机制的激活有关。KRAS突变NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞浸润较少，且PD-L1表达水平较低，这可能是免疫治疗疗效不佳的原因之一。然而，免疫检查点抑制剂可能在KRAS突变NSCLC中具有潜在治疗价值。研究发现，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗治疗KRAS突变NSCLC患者，客观缓解率达到39%，中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，中位总生存期（OS）为17.7个月。这些结果表明，免疫治疗有望成为KRAS突变NSCLC治疗的重要组成部分。

联合治疗方面，靶向治疗与免疫治疗的联合应用有望进一步增强疗效，改善患者预后。靶向治疗可以阻断KRAS突变肿瘤的信号传导，而免疫治疗可以激活机体免疫系统，两者联合应用可能产生协同效应。目前，多项KRAS G12C抑制剂联合免疫检查点抑制剂的临床试验正在进行中，初步结果令人鼓舞。例如，Sotorasib联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率达到43%，疾病控制率高达90%。这些研究为KRAS突变NSCLC的联合治疗提供了重要参考依据。

精准医疗在KRAS突变NSCLC治疗中的应用前景广阔。通过深入研究KRAS突变的分子机制，我们可以发现更多有效的治疗靶点，开发出更多针对性强的新型药物。同时，利用液体活检等技术可以实时监测KRAS突变状态，指导个体化治疗决策。此外，基于KRAS突变的生物标志物可以预测疗效和预后，实现对患者进行分层治疗。总之，精准医疗有望为KRAS突变NSCLC患者提供更加精准、高效的治疗方案，改善患者的生存质量和预后。

未来仍需要开展更多临床研究，探索KRAS突变NSCLC治疗的最佳策略，为患者带来更好的治疗选择。一方面，需要进一步优化KRAS G12C抑制剂的剂量和给药方案，提高疗效和安全性。另一方面，需要开展更多KRAS G12C抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等）的联合治疗研究，探索最佳联合治疗方案。此外，还需要深入研究KRAS突变NSCLC的免疫微环境特征，为免疫治疗提供更多参考依据。通过多学科、多中心的临床研究，有望为KRAS突变NSCLC患者提供更加精准、高效的个体化治疗方案，改善患者的生存质量和预后。

张山燕

泰安市肿瘤防治院