胆管癌治疗新策略：FGFR通路异常的分子靶向治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路异常激活在胆管癌中较为常见，发生率约为10%-20%。本文将从FGFR通路异常的分子机制、检测意义及靶向治疗三个方面进行阐述，以期为临床诊疗提供参考。

FGFR通路异常的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。FGFR通路在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多个生物学过程中发挥重要作用。在胆管癌中，FGFR通路异常激活主要通过以下机制：

1.1 FGFR基因突变：FGFR基因突变是FGFR通路异常激活的主要机制之一。研究发现，FGFR2基因突变在胆管癌中较为常见，发生率约为10%-15%。FGFR2基因突变导致受体异常激活，进而促进肿瘤细胞增殖和侵袭。

1.2 FGFR基因融合：FGFR基因融合是FGFR通路异常激活的另一重要机制。FGFR基因与某些基因发生融合后，形成异常的融合蛋白，导致FGFR通路持续激活，促进肿瘤生长。

1.3 FGFR基因扩增：FGFR基因扩增是FGFR通路异常激活的另一机制。FGFR基因拷贝数增加，导致FGFR蛋白表达水平升高，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。

FGFR突变检测的意义

FGFR突变检测对于胆管癌的诊断、预后评估及个体化治疗具有重要价值。首先，FGFR突变检测有助于胆管癌的早期诊断。FGFR突变作为一种分子标志物，可用于胆管癌的筛查和辅助诊断。其次，FGFR突变检测对于预后评估具有重要价值。研究发现，FGFR突变阳性患者预后较差，提示FGFR突变检测可用于胆管癌患者的预后分层。最后，FGFR突变检测对于个体化治疗具有指导意义。FGFR突变患者可从FGFR抑制剂治疗中获益，因此FGFR突变检测有助于筛选适合接受靶向治疗的患者。

FGFR通路异常的分子靶向治疗

近年来，FGFR抑制剂的研发取得了显著进展，为FGFR通路异常的胆管癌患者带来了新的治疗选择。Pemigatinib是一种高选择性FGFR抑制剂，通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR激酶活性，进而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究证实，Pemigatinib可显著延长FGFR突变胆管癌患者的生存时间，改善生活质量。

FIGHT-202研究是一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估Pemigatinib对比化疗治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌的疗效和安全性。结果显示，Pemigatinib组的中位无进展生存时间（PFS）为9.2个月，显著优于化疗组的3.0个月（P<0.001）。Pemigatinib组的客观缓解率（ORR）为35.5%，也高于化疗组的9.8%（P<0.001）。此外，Pemigatinib组的安全性良好，不良反应可控。基于FIGHT-202研究结果，Pemigatinib已在美国、欧盟等多个国家和地区获批用于FGFR2基因融合阳性胆管癌的二线治疗。

Infigratinib是另一种FGFR抑制剂，通过不可逆地结合FGFR，抑制其激酶活性，阻断下游信号通路。CodeBreak 100研究是一项多中心、单臂的Ⅱ期临床研究，旨在评估Infigratinib治疗FGFR突变胆管癌的疗效和安全性。结果显示，Infigratinib组的ORR为23.1%，疾病控制率（DCR）为82.0%，中位PFS为5.0个月，中位总生存时间（OS）为12.7个月。Infigratinib的不良反应主要为高磷血症和眼部不适，大多数患者可耐受。基于CodeBreak 100研究结果，Infigratinib已在美国获批用于FGFR2基因融合阳性胆管癌的二线治疗。

总之，FGFR通路异常激活在胆管癌中较为常见，FGFR突变检测对于胆管癌的诊断、预后评估及个体化治疗具有重要价值。FGFR抑制剂如Pemigatinib和Infigratinib为FGFR通路异常的胆管癌患者提供了

方尧

东莞东华医院总院