FGFR突变在胆管癌中的作用机制与治疗进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中较常见的一种分子变异，发生率约为10%-20%。本文将详细阐述FGFR突变在胆管癌中的作用机制以及靶向治疗的最新进展。

一、FGFR突变的生物学特性

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移等多种生物学过程。FGFR突变主要包括基因重排、点突变、插入和扩增等类型。这些突变导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究表明，FGFR突变胆管癌具有独特的分子特征和临床表型，与野生型胆管癌相比，FGFR突变胆管癌患者预后更差。

二、FGFR突变的诊断和预后评估

FGFR突变检测对于胆管癌的诊断、分子分型、预后评估以及靶向治疗具有重要意义。目前，FGFR突变检测方法主要包括免疫组化、荧光原位杂交（FISH）、PCR和二代测序（NGS）等。其中，NGS技术具有高灵敏度、高特异性和多基因同时检测的优势，已成为FGFR突变检测的首选方法。FGFR突变阳性患者预后较差，中位生存时间明显短于野生型患者。此外，FGFR突变状态与胆管癌的分期、淋巴结转移、肝内外转移等相关。

三、FGFR突变胆管癌的靶向治疗

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了显著进展。Pemigatinib是一种口服、高选择性FGFR1-3小分子抑制剂，通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。多项临床研究证实，Pemigatinib可显著延长FGFR突变胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性可控。2020年，Pemigatinib获得FDA批准，成为首个用于治疗FGFR2融合阳性胆管癌的靶向药物。此外，还有多个FGFR抑制剂如Infigratinib、Rogaratinib等正在开展临床试验，有望为FGFR突变胆管癌患者提供更多治疗选择。

四、FGFR突变胆管癌的综合治疗

FGFR突变胆管癌的治疗需要综合考虑患者的分子特征、病理分期、体力状况等多种因素。目前，手术切除仍是胆管癌的首选治疗方法，但对于FGFR突变患者，术后复发率较高，因此需要积极进行辅助治疗。对于晚期FGFR突变胆管癌患者，靶向治疗联合化疗、免疫治疗等综合治疗模式，有望进一步提高疗效和患者生活质量。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，FGFR突变检测对于胆管癌的精准诊断和个体化治疗具有重要意义。随着靶向治疗药物的不断涌现，FGFR突变胆管癌患者的预后有望得到明显改善。未来，需要进一步探索FGFR突变胆管癌的分子机制，优化靶向治疗方案，开展多中心、大样本临床研究，为胆管癌患者提供更有效的治疗手段。

方秋雁

浙江大学医学院附属第四医院