KRAS突变与肺癌：生物学机制与临床治疗的桥梁

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的肺癌类型之一，对人类健康构成了巨大威胁。据估计，KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因变异，约占30%。KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，该蛋白在细胞信号转导、增殖和分化等重要生物学过程中扮演关键角色。KRAS突变导致其持续激活，从而促进肿瘤细胞的恶性增殖和存活，是NSCLC发生发展的重要分子机制。

KRAS突变NSCLC的流行病学特征包括吸烟者高发、肺腺癌为主、晚期居多等。这些特征提示KRAS突变NSCLC具有特定的人群和病理特征，为临床诊断和治疗提供了重要参考。然而，传统化疗对KRAS突变NSCLC的疗效不佳，客观缓解率只有20%左右，中位无进展生存期（PFS）仅3-4个月。主要原因包括KRAS蛋白的高稳定性、药物难以结合、旁路信号激活等。因此，针对KRAS突变NSCLC的新型治疗策略亟待开发。

近年来，针对KRAS突变NSCLC的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗策略取得了重要进展。1. 靶向治疗：新型KRAS G12C抑制剂可在体外有效抑制KRAS突变细胞增殖，部分患者可达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。针对下游MEK、PI3K等靶点的抑制剂也显示出一定疗效，但单药有效率不高。2. 免疫治疗：KRAS突变NSCLC对PD-1单抗疗效不佳，但联合抗血管生成药物如贝伐珠单抗可提高疗效。3. 联合治疗：KRAS抑制剂与MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂的联合方案正在积极探索中，有望提高疗效。这些进展为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的选择和希望。

KRAS突变NSCLC的治疗策略主要包括以下几点：

精准分型和标志物筛选：基于KRAS突变亚型的精准分型有助于筛选出适合特定治疗策略的患者群体。同时，寻找敏感的疗效预测标志物，如肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、特定的代谢途径改变等，有助于预测患者对治疗的反应，实现个体化治疗。

新型药物研发：KRAS抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、细胞治疗等新型药物的研发为KRAS突变NSCLC的治疗带来新的希望。这些药物通过不同的机制抑制KRAS突变肿瘤细胞的生长和存活，有望突破传统化疗的局限，改善患者预后。

多学科团队合作：KRAS突变NSCLC的治疗需要多学科团队的紧密合作，包括肿瘤内科、放疗科、病理科、分子诊断科等。通过多学科综合治疗（MDT），为患者制定个体化的治疗方案，提高治疗效果。

精准医疗模式：基于基因检测和分子分型的精准医疗模式将成为KRAS突变NSCLC治疗的发展方向。通过精准识别患者的分子特征，制定个体化的治疗策略，有望实现更好的疗效和更低的毒副反应。

总之，KRAS突变与NSCLC的发生发展密切相关，针对KRAS突变的新型治疗策略有望突破传统化疗的局限，改善患者预后。随着基础研究的不断深入和临床研究的积极开展，KRAS突变NSCLC的治疗前景将更加光明，有望为患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。我们期待未来有更多的创新药物和治疗策略应用于临床，为KRAS突变NSCLC患者带来新的希望。

张山燕

泰安市肿瘤防治院