非小细胞肺癌中的KRAS基因突变：从基础研究到临床应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，其发病率和死亡率均居高不下。据世界卫生组织报告，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在众多肺癌亚型中，非小细胞肺癌约占85%，其中KRAS基因突变作为非小细胞肺癌的关键驱动因子之一，对患者的预后和治疗选择具有重要影响。本文旨在探讨KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的生物学特点、致病机制以及最新的治疗进展。

KRAS基因位于人类染色体12p12.1位置，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号转导过程。这种蛋白属于RAS蛋白家族，对细胞生长、分化和存活具有调控作用。在非小细胞肺癌患者中，KRAS基因突变的发生率约为25%，其中G12C突变型最为常见。KRAS基因突变导致其编码蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。这种持续的激活状态使得肿瘤细胞能够逃避正常的细胞周期控制，进而导致肿瘤的形成和发展。

针对KRAS基因突变的靶向治疗是近年来非小细胞肺癌治疗领域的研究热点。Sotorasib和Adagrasib是两个代表性的KRAS G12C抑制剂，它们通过与KRAS G12C蛋白结合，阻断其与GTP的结合，从而抑制下游信号传导，发挥抗肿瘤作用。多项临床研究表明，Sotorasib和Adagrasib对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者具有良好的疗效和耐受性。这些研究为KRAS突变型非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择，尤其是在传统化疗效果不佳的情况下。

免疫治疗在非小细胞肺癌的综合治疗中也发挥着越来越重要的作用。然而，KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效较差，这可能与KRAS突变导致的免疫逃逸机制有关。因此，探索免疫治疗与其他治疗手段的联合应用，如KRAS抑制剂联合免疫治疗，有望进一步提高疗效，改善患者预后。这种联合治疗策略可能通过抑制KRAS信号传导和增强免疫反应，共同对抗肿瘤。

展望未来，针对KRAS基因突变的非小细胞肺癌治疗将呈现以下发展趋势： 1. 开发更多高选择性、高亲和力的KRAS抑制剂，克服现有药物的耐药问题。这将有助于提高治疗效果，减少不良反应，延长患者生存期。 2. 探索KRAS基因突变与肿瘤微环境、免疫逃逸等相互作用机制，为个体化治疗提供理论依据。这将有助于根据患者的具体基因突变和肿瘤特征，制定个性化的治疗方案。 3. 利用液体活检等技术，实时监测KRAS基因突变状态，指导治疗决策。这将有助于及时调整治疗方案，实现精准治疗。 4. 推动KRAS抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗的联合应用，实现疗效最大化。这将有助于提高治疗效果，延长患者生存期。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生发展的关键因素之一。针对KRAS基因突变的靶向治疗和免疫治疗研究不断取得进展，为患者带来了新的治疗选择。未来，更多创新药物和治疗方案的涌现，有望进一步提高KRAS突变非小细胞肺癌患者的生存质量和生存期。随着对KRAS基因突变机制的深入理解，以及新药物和新技术的不断开发，我们有理由相信，KRAS突变型非小细胞肺癌患者的治疗前景将更加光明。

彭昆伟

广州医科大学附属第二医院